Anatomie Pathologique

Tomie = couper Ana = le corps   Patho = maladies Logie = étude

 

 

Anatomie Pathologique........................................................................................................................................................................ 1

CHAPITRE 1   HISTORIQUE - GENERALITES - INTRODUCTION.............................................................................................. 3

1-1- Historique...................................................................................................................................................................................... 3

1-2- La place de l'Anatomie-Cytopathologique dans la médecine moderne............................................................................................. 3

1-3-1- Démarche diagnostique........................................................................................................................................................... 4

1-4-1- Identification des causes des maladies..................................................................................................................................... 7

1-4-2- Identification des mécanismes des maladies............................................................................................................................ 8

1-4-3- Méthodes avancées................................................................................................................................................................ 8

CHAPITRE 2    LESIONS ELEMENTAIRES DES CELLULES, TISSUS ET ORGANES.............................................................. 8

2-1- Cellule............................................................................................................................................................................................ 8

2-1-1- La cellule normale.................................................................................................................................................................. 8

2.2 Le concept de tissu.......................................................................................................................................................................... 9

2.2.1 Les niveaux d’organisation structurale...................................................................................................................................... 9

2.2.2 La définition d’un tissu............................................................................................................................................................. 9

2.3 Les 6 grandes familles de tissus.................................................................................................................................................. 10

2-3-1 Les epitheliums..................................................................................................................................................................... 10

La peau........................................................................................................................................................................................... 10

Les glandes...................................................................................................................................................................................... 10

2.3.2. Le tissu conjonctif................................................................................................................................................................ 10

2-3-2-1 Les molécules d'adhérence.................................................................................................................................................. 11

2-4-1- Les agents pathogènes.......................................................................................................................................................... 11

2-4-2- Les lesions elementaires....................................................................................................................................................... 11

CHAPITRE 3 ACCUMULATION DE MATERIEL INTRA ET/OU EXTRA CELLULAIRE..................................................... 15

3-1- La stéatose hépatocytaire............................................................................................................................................................ 15

3-1-2- Anatomie pathologique........................................................................................................................................................ 15

3-2- Le cholestérol.............................................................................................................................................................................. 16

3-3- La cholestase hépatique................................................................................................................................................................ 16

3-3-2- Anatomie pathologique........................................................................................................................................................ 16

3-4- L'hémosidérine............................................................................................................................................................................. 16

3-4-1- Physiopathologie................................................................................................................................................................. 16

3-5- L'anthracose et silicoses............................................................................................................................................................... 17

3-6- Le tophus goutteux...................................................................................................................................................................... 17

3-7- Les calcifications......................................................................................................................................................................... 18

3-8- Les thésaurismoses....................................................................................................................................................................... 18

3-9-. L'amylose................................................................................................................................................................................... 18

3-9-1- Définition - Généralités........................................................................................................................................................ 18

3-9-2- Physiopathologie................................................................................................................................................................. 19

CHAPITRE 4   INFLAMMATION.................................................................................................................................................... 20

4-1- Phase vasculaire de l'inflammation............................................................................................................................................... 21

4-2- Phase cellulaire de l'inflammation................................................................................................................................................ 21

4-2-1- Physiopathogénie................................................................................................................................................................ 22

4-2-2- Anatomie pathologique........................................................................................................................................................ 22

4-3-1- La cicatrisation normale...................................................................................................................................................... 23

4-3-2- Cicatrisation pathologique: la fibrose.................................................................................................................................... 24

4-4- Inflammation spécifique : Le granulome épithélioïde et gigantocellulaire...................................................................................... 25

4-4-1 Le granulome tuberculoïde..................................................................................................................................................... 25

4-5- Inflammation spécifique : infections virales................................................................................................................................. 27

4-5-1- Physiopathogénie................................................................................................................................................................ 27

4-5-2- Anatomie pathologique........................................................................................................................................................ 28

4-6- Inflammation spécifique : infections mycotiques et parasitaires.................................................................................................... 29

4-6-1- Les mycoses......................................................................................................................................................................... 29

4-6-2- Les parasitoses..................................................................................................................................................................... 30

CHAPITRE 5  REPONSE IMMUNITAIRE SPECIFIQUE  ET PATHOLOGIE AUTO-IMMUNE............................................. 32

5-1- Immunologie fondamentale.......................................................................................................................................................... 32

5-1-1- Les cellules impliquées dans la réponse immune spécifique.................................................................................................... 32

5-2- Immunologie fonctionnelle: aspects morphologiques.................................................................................................................... 33

5-2-1- Rappels d'histologie.............................................................................................................................................................. 33

5-2-2- Réponse humorale : rôle du follicule lymphoïde.................................................................................................................... 34

5-3- Immunologie clinique................................................................................................................................................................... 34

5-3-1- Déficits immunitaires........................................................................................................................................................... 34

5-3-2- Pathologies liées à l'infection par le VIH.............................................................................................................................. 34

5-3-3- Allergie................................................................................................................................................................................ 35

5-3-4- Pathologie auto-immune...................................................................................................................................................... 35

5-3-5- Pathologie de la greffe......................................................................................................................................................... 36

CHAPITRE 6  PATHOLOGIE VASCULAIRE.................................................................................................................................. 36

6-1-1- Pathogénie de l'athérome..................................................................................................................................................... 37

6-1-2- Anatomie pathologique........................................................................................................................................................ 37

6-2- Thrombose.................................................................................................................................................................................. 38

6-2-1- Physiopathogénie de la thrombose....................................................................................................................................... 38

6-2-2- Anatomie pathologique........................................................................................................................................................ 38

6-2-3- Variétés topographiques de thromboses................................................................................................................................ 39

6-3- Ischémie - Infarctus..................................................................................................................................................................... 39

6-3-1- L'ischémie............................................................................................................................................................................ 39

6-3-2- L'embolie............................................................................................................................................................................. 39

6-3-3- Infarctus.............................................................................................................................................................................. 40

6-3-4- Infarcissement hémorragique................................................................................................................................................ 41

6-4- Stase vasculaire............................................................................................................................................................................ 41

6-4-1- La congestion...................................................................................................................................................................... 41

6-4-2- L'apoplexie.......................................................................................................................................................................... 42

6-4-3- L'hémorragie........................................................................................................................................................................ 42

6-4-4- Le choc................................................................................................................................................................................ 43

CHAPITRE 7    MALFORMATIONS ET PATHOLOGIE.............................................................................................................. 43

7-1- Rappel embryologique et physiologique du développement........................................................................................................... 43

7-2- Définitions................................................................................................................................................................................... 43

7-3- Pathologie du développement: les malformations......................................................................................................................... 44

7-3-1- Malformations congénitales dont le diagnostic peut être anténatal....................................................................................... 44

7-3-2- Malformations diagnostiquées après la naissance.................................................................................................................. 44

7-4 Physiopathologie des malformations............................................................................................................................................. 45

7-4-1 Facteurs d'environnement in utero......................................................................................................................................... 45

7-4-2 Facteurs génétiques................................................................................................................................................................ 45

Chapitre 8  PATHOLOGIES LIEES A L'ENVIRONNEMENT............................................................................................................. 46

8-1 LESIONS SECONDAIRES AUX AGENTS PHYSIQUES................................................................................................................ 46

8-1-1 Modifications de la pression atmosphérique........................................................................................................................... 46

8-1-2 Modifications de la température extérieure............................................................................................................................ 46

8-1-3 Les radiations........................................................................................................................................................................ 47

8-2 LESIONS SECONDAIRES AUX AGENTS CHIMIQUES............................................................................................................... 47

8-3 LESIONS RESPIRATOIRES SECONDAIRES A LA POLLUTION ATMOSPHERIQUE............................................................... 47

8-3-3 Les tumeurs malignes............................................................................................................................................................. 48

8-4 LES AFFECTIONS INDUITES PAR LE TABAGISME................................................................................................................. 48

CHAPITRE 9   GENERALITES SUR LES TUMEURS.................................................................................................................... 49

9-1- Introduction................................................................................................................................................................................. 49

9-2- Tumeurs bénignes, tumeurs malignes............................................................................................................................................ 49

9-3- Clonalité...................................................................................................................................................................................... 50

9-4-. Différenciation, dédifférenciation et anaplasie............................................................................................................................ 50

9-5- Classification et terminologie des tumeurs.................................................................................................................................... 51

9-6- Moyens de diagnostic anatomo-pathologique du cancer................................................................................................................ 51

9-6-1- Cytodiagnostic..................................................................................................................................................................... 51

9-6-2- Biopsie (cf. chapitre 1)........................................................................................................................................................ 52

9-6-3- Examen macroscopique........................................................................................................................................................ 52

9-6-4- Examen microscopique........................................................................................................................................................ 52

9-6-5- Autres examens.................................................................................................................................................................... 52

9-7- Histopronostic des tumeurs malignes............................................................................................................................................ 53

9-8-La cellule cancereuse..................................................................................................................................................................... 53

9-8-1- Les anomalies morphologiques............................................................................................................................................. 53

9-8-2- Les anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire.............................................................................................. 54

9-8-3- Anomalies génétiques........................................................................................................................................................... 54

9-9- Le tissu cancéreux........................................................................................................................................................................ 55

9-9-1- Les cellules cancéreuses........................................................................................................................................................ 55

9-9-2- Le stroma............................................................................................................................................................................ 55

CHAPITRE 10  HISTOIRE NATURELLE DU CANCER................................................................................................................ 56

10-1- Etats précancereux et phase initiale du cancer TP: cancer du col................................................................................................ 56

10-1-1- Etats précancéreux - Dysplasie........................................................................................................................................... 56

10-1-2- Carcinome in situ (carcinome non invasif, carcinome intra-épithélial)............................................................................... 56

10-2- Phase locale du cancer................................................................................................................................................................ 56

10-2-1- Envahissement d'un organe................................................................................................................................................ 57

10-2-2- Extension loco-régionale au-delà de l'organe...................................................................................................................... 57

10-3- Phase générale du cancer: constitution de métastases.................................................................................................................. 57

10-3-1- Les voies de la dissémination métastatique......................................................................................................................... 57

10-3-2- Fréquence et mode évolutif des métastases......................................................................................................................... 58

10-3-3- Siège des métastases........................................................................................................................................................... 58

10-3-4- Aspect anatomopathologique des métastases...................................................................................................................... 59

CHAPITRE 11  TUMEURS EPITHELIALES.................................................................................................................................... 59

11-1- Tumeurs malpighiennes.............................................................................................................................................................. 59

11-1-1- Tumeurs bénignes............................................................................................................................................................... 59

11-1-2- Carcinome in situ............................................................................................................................................................... 60

11-1-3- Carcinome épidermoïde infiltrant....................................................................................................................................... 60

11-1-4- Le carcinome basocellulaire cutané..................................................................................................................................... 61

11-2- Tumeurs urothéliales.................................................................................................................................................................. 61

11-2-1-Tumeurs bénignes................................................................................................................................................................ 61

11-2-2-Tumeurs urothéliales papillaires.......................................................................................................................................... 61

11-2-3- Cas particulier: le carcinome in situ.................................................................................................................................... 62

11-3- Tumeurs glandulaires.................................................................................................................................................................. 62

11-3-1- Tumeurs des organes creux................................................................................................................................................. 62

11-3-2- Tumeurs des parenchymes exocrines.................................................................................................................................. 63

11-3-3- Tumeurs des parenchymes endocrines................................................................................................................................ 65

CHAPITRE 12    TUMEURS NON EPITHELIALES........................................................................................................................ 65

12-1- Introduction............................................................................................................................................................................... 65

12-2- Tumeurs lymphoides.................................................................................................................................................................. 65

12-2-1- Les lymphomes non hodgkiniens....................................................................................................................................... 65

12-2-2- Maladie de Hodgkin............................................................................................................................................................ 66

12-3- Tumeurs mélaniques................................................................................................................................................................... 67

12-3-1- Tumeurs mélaniques bénignes: naevi naevo-cellulaires........................................................................................................ 67

12-3-2- Tumeurs mélaniques malignes: mélanomes......................................................................................................................... 68

12-4- Tumeurs des tissus mous............................................................................................................................................................. 68

12-4-1- Tumeurs fibroblastiques...................................................................................................................................................... 68

12-4-2- Tumeurs musculaires.......................................................................................................................................................... 69

12-4-3- Tumeurs vasculaires........................................................................................................................................................... 69

12-4-4- Tumeurs synoviales............................................................................................................................................................ 70

12-4-5- Tumeurs mésothéliales....................................................................................................................................................... 70

12-4-6- Tumeurs nerveuses périphériques........................................................................................................................................ 70

12-4-7- Tumeurs neuroectodermiques............................................................................................................................................. 70

12-5- Tumeurs du squelette.................................................................................................................................................................. 71

12-5-1- Les tumeurs bénignes.......................................................................................................................................................... 71

12-6- Tumeurs cérébrales primitives.................................................................................................................................................... 71

12-7- Autres tumeurs........................................................................................................................................................................... 71

12-7-1- Tumeurs germinales........................................................................................................................................................... 71

12-7-2- Tumeurs particulières à l'enfant.......................................................................................................................................... 72

CHAPITRE 1   HISTORIQUE - GENERALITES - INTRODUCTION

1-1- Historique

 

L'émergence de l'anatomie pathologique est, avant l'expérimentalisme de Claude Bernard, le premier stade de développement de la médecine moderne. Cette émergence est progressive est s'étend de la moitié du XVIIème à la fin du XIXème siècle.

La pratique de l'autopsie depuis la renaissance fut longtemps à visée purement anatomique, sans que l'on y retrouve un désir d'étude du processus pathologique ("pathologie"). Hermann Boerhave (1668-1738), médecin à Leyde, fut un des

premiers à étudier les cadavres des médecins décédés, pour découvrir la cause de la maladie et de la mort.

Giovanni-Batista Morgagni (1682-1771), professeur de médecine à Padoue et anatomiste, peut être considéré comme le premier anatomo-pathologiste moderne. Il entreprit d'établir une relation de cause à effet entre les lésions constatées chez le cadavre et la sémiologie clinique. Il fonda à ce titre la "Méthode anatomo-clinique". Contrairement à Boerhave qui ne cherchait dans l'autopsie qu'une confirmation du diagnostic clinique, Morgagni construisit autour de l'anatomie pathologique un véritable système de pensée devant déboucher sur une classification rationnelle des maladies (nosologie). Morgagni publia ainsi en 1761, à Venise, le premier ouvrage d'anatomie pathologique "De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis". Morgagni, cependant, ne se livra qu'à une analyse macroscopique des lésions. Il n'utilisa pas le microscope, pourtant utilisé au siècle précédent par Leeuwenhoeck et très vraisemblablement connu de lui.

La méthode anatomo-clinique connut sa principale expansion à Paris au début du dix-neuvième siècle. L'indépendance d'esprit qui y régnait après la révolution permit l'émergence d'une école originale affranchie des principes d'Hippocrate.

Xavier Bichat (1711-1802), chirurgien de l'Hotel-Dieu, reconnait et analyse la notion de "tissus". Dans la lignée de Morgagni, Bichat développe la méthode anatomo-clinique. Selon lui, "Disséquer en anatomie, faire des expériences en physiologie, suivre des malades et ouvrir des cadavres en médecine, c'est là une triple voie hors laquelle il ne peut y avoir d'anatomiste, de physiologiste ou de médecin." Après Bichat, la méthode anatomo-clinique permit à l'Ecole

Française de Médecine de batir la première étape de l'évolution qui conduisit à la médecine contemporaine.

Le microscope optique apparut ainsi que l'étude des tissus et des cellules et la théorie cellulaire vit le jour (1839 T. Schwann et M.J. Schleiden à Berlin). La théorie cellulaire trouva un ardent défenseur en R. Virchow en Allemagne

(Berlin) qui l'appliqua à la pathologie et en fit la base de la classification histopathologique des lésions. Cette démarche est encore utilisée de nos jours. Depuis les années cinquante, plusieurs avancées technologiques se sont ajoutées

à la microscopie traditionnelle : la microscopie électronique, l'histochimie, l'immunohistochimie et la biologie moléculaire. La morphologie n'est plus le seul principe organisateur de la classification nosologique des maladies. Par

exemple, la classification des lymphomes prend en compte les données de la cytologie, de l'immunohistochimie, de la cytogénétique et de la biologie moléculaire.

1-2- La place de l'Anatomie-Cytopathologique dans la médecine moderne

L'Anatomie Pathologique est l'application aux cellules et aux tissus prélevés chez l'homme de diverses méthodes d'analyse basées principalement sur la morphologie, à des fins de diagnostic, de pronostic et de meilleure

compréhension des causes et mécanismes des maladies.

(Cellule : lat. Petit chambre ; Tissu : Groupes des cellules semblables en structure et fonction ; Organes (structure anatomique du corps exerçant une fonction determinée) : Plusieurs tissus forment un organe ; Systemes : plusiers organs pour accomplir une fonction).

La démarche anatomopathologique est basée sur une sémiologie diagnostique qui repose sur un raisonnement analogique. Celui ci compare la morphologie des tissus normaux et celle des tissus pathologiques. La variation morphologique entre le Normal et le Pathologique définit la lésion, caractérisée par un ensemble de signes morphologiques.  De premier importance est de comprendre l’ apparence normal des tissus – l’histologie.

La lésion se définit donc comme une altération morphologique décelable par un moyen d'observation quelconque, cause ou conséquence d'un processus morbide. Cette définition exclut les modifications fonctionnelles de l'état normal. (Donc hypertrophie prostatique est un lesion et hypertrophie musculaire n’en est pas).  Une lésion élémentaire est une unité lésionnelle correspondant à l'altération morphologique d'une structure considérée isolément. Les lésions élémentaires s'organisent en un ensemble lésionnel qui permet de formuler un diagnostic. Ces signes sont confrontés aux données cliniques (corrélation anatomo-clinique). L'observation de cas semblables antérieurs, dont l'évolution est connue, permet de donner à cette sémiologie une signification pronostique.

 

Les quatre grandes familles lésionnelles sont : 1.les malformations, 2. les phénomènes immunitaires et inflammatoires, 3. les troubles circulatoires et 4. les tumeurs.

 

L'investigation et la compréhension des mécanismes impliqués dans les lésions observées sont une des sources de la recherche médicale appliquée. Ainsi, l'anatomie pathologique constitue un carrefour interactif entre la médecine

clinique, la biologie médicale et l'imagerie. Un dialogue quotidien avec les cliniciens prescripteurs s'avère indispensable.

 

1-3-1- Démarche diagnostique

Le diagnostic est l’identification d’une maladies a prtir de l’anamnese, l’examen clinique et les examens paraclinique.  L’anatomopathologiste suit les mêmes étapes. Les renseignements cliniques tiennent lieu d'interrogatoire, la sémiologie des altérations cellulaires et tissulaires est l'équivalent de l'examen physique. Il faut ensuite intégrer l'ensemble des faits observés en un regroupement lésionnel connu ou, plus exactement, un diagnostic.

 -    La cytologie étudie les cellules isolées. La cytologie de dépistage est en première ligne en tant qu'examen non invasif, en particulier la cytologie gynécologique. Les autres cytologies (respiratoire, urinaire, cytoponction) sont des méthodes diagnostiques devant une maladie à identifier.

-          La biopsie est un prélèvement d'un fragment de tissu sur un être vivant. Elle contribue au diagnostic, qu'elle soit simple ou de type exérèse (pour une petite lésion le plus souvent). Elle permet de différencier des maladies inflammatoires ou de porter un diagnostic de tumeur. Elle peut être faite à l'aiguille fine (cytoponction) ou au punch (dermatologie) ou au bistouri.

-           L'examen extemporané est un examen anatomopathologique qui permet de donner un résultat au clinicien en quelques minutes. Il y a des indications très précises:  il peut être demandé chaque fois que le résultat de cet examen pourra modifier l'acte chirurgical : 1. détermination des limites d'exérèse d'une tumeur  2.  recherche d'une infiltration tumorale métastatique, en particulier ganglionnaire  3. détermination des limites d'exérèse d'une malformation, comme la maladie de Hirschsprung.

-           L'étude de la pièce opératoire consiste en un bilan des lésions (nombre, siège, aspect), de leur extension et, éventuellement en une appréciation des effets thérapeutiques (importance de la nécrose après chimiothérapie).

-          L'autopsie est un examen pratiqué sur un cadavre pour préciser les lésions responsables des symptômes observés, établir les causes médiates ou immédiates de la mort et juger éventuellement de l'effet des traitements appliqués. Elle est faite à la demande des médecins ou de la famille afin de déterminer la ou les causes d'un décès mal compris. L'autopsie médico-légale est réalisée par un médecin légiste à la requête de l'autorité judiciaire.

1-3-2-2- Méthodes

- La macroscopie est un temps très important de l'examen anatomopathologique et consiste en un examen à l'oeil nu, soigneux, des altérations tissulaires. Elle s'appuie sur une bonne connaissance de l'anatomie et des renseignements

cliniques corrects. Des photographies macroscopiques peuvent être réalisées.

 Cette étude permet d'effectuer les prélèvements tissulaires dirigés, bien orientés, adaptés au problème posé. Ces prélèvements feront l'objet d'un examen microscopique. Lors de ce temps macroscopique, selon les indications, des prélèvements peuvent être faits pour la congélation, la microscopie électronique, la culture cellulaire et la cytogénétique.

1-3-2-3- La microscope

La microscopie est l'examen de base avant toute autre technique. Le travail d’anatomie pathologie est impossible sans la microscope. Il est donc important d'apprendre à l'utiliser correctement, d'en comprendre les limites et de savoir ce qu'il faut faire pour le maintenir en bon état.                  Le microscope que vous allez utiliser est un microscope optique. 11 faut savoir le nom de certains de ses éléments :

1.Le tube. Le tube et le prisme sont souvent appelés la tête du microscope. Elle est généralement inclinée vers l’utilisateur pour faciliter les observations: on dit alors que le microscope est à l’incliné. Des prismes en verre poli

sont placés d l'intérieur, ce qui permet de détourner les rayons lumineux afin que l'image, atteigne la vue de l'observateur.

2 : L'oculaire est situé d I'extrémité du tube prés de l œil. La plupart des micro­scopes optiques sont équipée d'une tête binoculaire, c'est‑à‑dire qu'ils ont deux oculaires ‑ un pour chaque œil. Certains n’ont cependant qu'un oculaire, on les appelle microscopes monoculaires.

L'oculaire    L'oculaire glisse à frottement doux dans la partie supérieure du tube d'observation. C est à travers lui que l'observateur regarde. Le grossissement de l'oculaire figure sur la partie qui sort du tube. Le grossissement est le coefficient de multiplication agrandissant l'image produite par l'objectif. Ainsi, avec un oculaire 7 x et un objectif d immersion 100 x, le grossissement total est de 7 x 100 = 700 (la préparation observée est agrandie 700 fois).  Le grossissement varie avec l'oculaire. Pour la recherche du paludisme, les oculaires 7 x sont les mieux adaptés. On peut également employer un oculaire 6 x mais les oculaires 10 x sont déconseillés.

Les oculaires équipant les microscopes binoculaires sont spécialement conçus pour eux. Sur le bord est inscrit <<x7P>> ce qui veut dire qu'il s'agit d'une paire d'oculaires dont le grossissement est de 7 x.

3 : Le prisme

4. Objectif. Un certain nombre d'objectifs de grossissement différent sont vissé à la tourelle revolver du microscope. Elle peut tourner, ce qui permet d'augmenter ou de diminuer le grossissement.

Tous les é1éments du microscope sont importants, mais il faut faire particu­lièrement attention aux objectifs ‑ les lentilles inférieures. Ces lentilles sont de très grande qualité et doivent être manipulées avec beaucoup de précau­tions. Parfois les lentilles sont collées et il faut éviter d'employer des solvants comme l'alcool concentré ou I'acétone qui pourraient dissoudre la colle.

Les objectifs sont désignés par leur grossissement qui est marqué sur le coté. Le microscope que vous allez utiliser dispose des objectifs suivants :  fois 10 (10x)  fois 40 ; fois 100 x (cet objectif est souvent appelé l objectif d’immersion à l'huile ; il porte parfois un anneau rouge ou noir pour pouvoir être reconnu plus facilement).

La distance entre l'objectif et la préparation varie suivant le grossissement de l'objectif. La distance frontale est la distance qui sépare la lentille frontale de la préparation posée sur la platine après la mise au point. Plus l'objectif a un fort grossissement, plus la distance est faible. Pour les objectifs courants, les distances frontales sont habituellement les suivantes (variables avec le fabri­cant). 10x 15,98 mm ; 40 x 4,31 mm ; l00x 1,81 mm (objectif d immersion).

5 : La platine mobile à crémaillères. La platine mobile maintient la lame et permet de la déplacer vers l'avant, vers I'arrière et vers les cotés. Il y a parfois une échelle graduée sur deux cotés de la platine pour indiquer 1'étendue des déplacements. Elle est appelée “ échelle de Vernier>> ; grâce à elle vous pourrez repérer une partie de la préparation que vous souhaitez réexaminer ultérieu­rement ou montrer de votre superviseur.

6. Le condenseur (avec diaphragme et iris)  Le condenseur est composé d'un certain nombre de lentilles. Il concentre la lumière du miroir ou de la source électrique, au centre du champ. Vous pouvez faire monter ou abaisser le condenseur pour donner un éclairage maximal ou minimal.  Dans le condenseur se trouve le diaphragme d’iris. Il permet, au moyen d'un levier, de régler la quantité de lumière passant d travers le condenseur. Il se compose d'un certain nombre de fines lames de métal imbriquées.

La porte filtre et le filtre bleu   Sous le diaphragme d’iris est placé la porte filtre. C est la que l'on place le filtre bleu lorsque l'éclairage est fourni par une source électrique. Son effet est de rendre le champ blanc, qui sans lui serait alors jaune.

7. Le miroir   Le miroir sert à diriger la lumière de la source vers le champ. Il a deux faces. L'une est plane et est utilisée avec le condenseur. L'autre est concave, elle joue le rôle du condenseur qui alors n'est pas utilisé.

   Remarque: Certains microscopes sont munis d'un système d'éclairage incor­poré. Ils n’ont donc pas de miroir mais sont équipés d'un prisme qui dirige la lumière de la source lumineuse vers 1'ensemble des lentilles, objectifs et oculaires. D'autres ont un éclairage que l'on peut remplacer au besoin par un miroir. Trop de lumière ou pas assez rendent 1'examen des préparations diffi­cile.

8. La potence      La potence est le support rigide du tube et de la platine. Elle est solide et peut servir de saisir le microscope pour le transporter. Toutefois, il est recommandé de soutenir le microscope par le pied avec l'autre main. Quelle que soit la forme du pied du microscope (d'habitude en U ou rectan­gulaire), il doit reposer sur une paillasse ou une table plate et stable. Il est fondamental que le microscope reste immobile pendant l'utilisation.

On remarque un pas de vis à la face inférieure du pied. Il sert d visser le microscope dans sa boite pour le transport.

9. Les deux vis ‑ vis de mise au point rapide et vis micrométrique ‑ servent de mettre au point l'image de la préparation. La vis de mise au point rapide entraîne des déplacements rapides et relativement importants de la platine (et donc de la préparation) ; la vis, micrométrique produit de très petits déplacements et permet la mise au point fine de l'image avec les objectifs de fort grossissement.

En faisant la mise en point c’est tres facile de casser une préparation precieuse.  Donc la procédure normale est d'utiliser d'abord la vis de mise au point rapide, tout en observant la préparation  en mettant l’objectif proche à la preparation.  Puis faire , monter (eloigner) l’objectif de la preparation en regardant par l’oculaire jusqu'à ce que on voit clairement.  Ne jamais viser le mise au point rapide vers la preparation en regardant par l’oculaire.

1-3-2-4 L’entretien du microscope

Grâces d’un peu de soin et de bon sens, le microscope peut fonctionner pendant de nombreuses années.

Elimination de la poussière et de la graisse

Quand le microscope n'est pas utilisé pendant la journée, il doit être recouvert d'un torchon propre ou d'une housse en plastique pour protéger les lentilles de la poussière ambiante. Pendant la nuit, ou s'il reste inutilisé pendant de longues périodes, le microscope sera rangé dans sa boite soigneusement fermée. Afin de protéger les objectifs, amener l'objectif 10 x dans l'axe de l'oculaire.

Les objectifs et les oculaires sont facilement souillés de traces d'huile ou de graisse venant des cils ou des doigts au cours de l'utilisation du microscope. Il faut les nettoyer avec du papier spécial pour optique ou un chiffon en coton très doux.

L'objectif d’ immersion doit être nettoyée après chaque usage.

Comment éviter le développement de moisissures :

Sous les climats chauds et humides, les moisissures se développent facilement sur les lentilles et les prismes. Il arrive qu'elles entraînent un gène, ou même rendent le microscope inutilisable. Les lentilles devront être de nouveau polies par le fabricant, ce qui confite très cher et peut prendre plusieurs mois.

Les moisissures ne peuvent pas se développer sur le verre en atmosphère sèche, il faut donc s'efforcer le plus possible de conserver le microscope dans un endroit sec quand il n'est pas utilisé. On peut employer l'une des méthodes suivantes:

Garder le microscope dans une pièce constamment sous air conditionné ou mettre le microscope dans une armoire “chauffante>>, c'est‑à‑dire dans une armoire étanche à l'air ou une ampoule de 25 watts sont constamment allumées.

Mettre toutes les lentilles et les prismes dans un coffre étanche ou un dessiccateur ou l'air est maintenu sec grâce à du gel de silice (actigel).  Le gel de silice est un agent déshydratant: c'est un composé qui a la propriété d'absorber l'humidité de l'air. Il peut contenir un indicateur coloré: le gel est alors bleu quand il est actif et rose quand sa capacité maximale d'absorption est atteinte. On peut le réactiver en le chauffant: il redevient bleu au fur et à mesure de sa réactivation. Une fois refroidies, le gel de silice peut être remis dans le coffret étanche.

Dans les endroits sans électricité mais ou l'on dispose d'un réfrigérateur à pétrole, mettre la boite du microscope sur une petite étagée à 20 ou 30 cm au‑dessus de 1'échappement d'air chaud du refrigerateur. La boite sera alors maintenue suffisamment chaude et sèche pour empêcher tout développement de moi­sissures sur les lentilles du microscope.

 

1-3-2-5  Transport du microscope

Lorsque l'on transporte le microscope, il est important de s'assurer qu'il est bien maintenu dans sa boite. Le meilleur moyen est d'employer le dispositif de fixation qui permet de visser le pied du microscope à la boite.

 

1-3-2-6  Etapes de preparation des biopsies :

Plusieurs étapes sont nécessaires pour permettre l'étude microscopique d'un tissu :

La selection du biopsie ) ordinairement on prend le bord du lesion.

. La fixation permet la conservation morphologique des structures tissulaires et cellulaires. Le fixateurs le plus utilisé est le 10% formol saline. Il importe que la fixation soit précoce, avec un volume de fixateur suffisant (au moins 10 fois le volume de la pièce) dans un récipient de taille suffisante pour ne pas déformer le prélèvement. Les tissus moux puissent entrer dans un petit recipient mais ne peut pas sortir apres fixation quand dur. Les organes creux doivent être ouverts.  L'inclusion en paraffine permet de rigidifier le prélèvement avant sa coupe.

. La coupe au microtome permet de réaliser une coupe très fine (6 microns) du prélèvement. Cette finesse permet aux rayons lumineux de traverser le prélèvement et d'éviter les superpositions cellulaires. La coupe est déposée sur une lame en verre.

. La coloration permet de colorer spécifiquement les différentes structures tissulaires et cellulaires. Différents colorants sont utilisés : la coloration de base est l'hématéine-éosine. L'hématéine colore les noyaux bleus et l’éosine le cytoplasme rouge.  La plupart des coupes dans le travail pratique sont majoritaires rouges à cause de la prédominance ordinaire de cytoplasme.  Aussi les cellules en dégénération ont la tendance de devenir eosinophilique (rouge).  Dans les inflammations la teinte puisse être bleuâtre à cause des nombreux globules blancs avec peu de cytoplasme et les grands noyaux bleu.  Les tumeurs sont aussi bleuâtre par les plus grandes tailles des noyaux et leur moindre cytoplasme.  Rarement d’autres colorantes sont utilises ; le trichrome de Masson permet d'étudier les fibres de collagène; le PAS (Périodique Acide-Schiff) colore les molécules glycosylées; la coloration de Perls, le fer; la coloration de Fontana, la mélanine etc..

. Les lames peuvent ensuite être examinées au microscope en étudiant par la transmission d'un rayon lumineux.

 

Les coupes à congélation sont des coupes de tissus frais congelés réalisés sur un microtome refroidi à -20°C (cryostat). Après la coupe, les lames sont directement observées après coloration. Cette technique permet la réalisation d'examens extemporanés per-opératoires. En évitant la fixation du tissu et son inclusion en paraffine, elle permet également de conserver l'intégrité des sites antigéniques et des acides nucléiques. Les coupes en congélation sont donc fréquemment utilisés en immunohistochimie et en biologie moléculaire (hybridation in situ) et pour l'examen extemporané. Cependants ils sont plus epais qui rend la lecture plus difficile.

 

1-3-2-7 La cytologie des liquides (liquide céphalo-rachidien, liquide pleural ou péritonéal), des appositions de tumeurs ou de ganglions et des frottis (frottis cervico-vaginaux) est une technique plus facile et plus rapide mais qui donnent moins d’information. Les cellules contenus dans le liquide sont projetées sur une lame par centrifugation (cytocentrifugation) puis colorées. Lors d'une apposition, le surface coupé est déposées sur une lame en apposant le prélèvement sur la lame. La cytologie hématologique est etudié quand un frottis du sang est séchée à l'air puis colorée par le May-Grunwald-Giemsa (MGG). Les autres cytologies peuvent être colorés par le MGG, par la coloration de Papanicolaou (frottis cervico-vaginaux) ou par d'autres colorations (PAS, Gram).

 

1-3-2-8  - Immunohistochimie: Elle permet de détecter un antigène grâce à un anticorps spécifique couplé à une enzyme ou à une substance fluorescente. Lorsque l'anticorps est couplé avec une enzyme, celui-ci réagit avec un substrat pour donner une réaction colorée liée à la précipitation d'une substance chromogène, facile à visualiser en microscopie optique. Une des principales difficultés de l'immunohistochimie est liée à la destruction des antigènes membranaires par les techniques habituelles de fixation. Cette étape de fixation doit être remplacée alors par une congélation du prélèvement dans l'azote liquide et sa conservation dans l'azote liquide ou au congélateur à -80°C. Cependant, de plus en plus d'anticorps reconnaissent des épitopes préservés après la fixation, leur sensibilité permettant l'étude de coupes fixées, meme incluses en paraffine. Les anticorps les plus usuels sont les anticorps polyclonaux de lapin et les anticorps monoclonaux de souris. Ils permettent par exemple 1. d’identifier le tissu d’origin d’un tumeur ou 2. de typer une population lymphoïde dans une prolifération lymphomateuse ou 3. de caractériser la différenciation d'une tumeur en étudiant les filaments intermédiaires du cytosquelette.

 

1-3-2-9 - Microscopie électronique: celle-ci nécessite une fixation spéciale (glutaraldéhyde) et une inclusion spéciale (résine). Les indications à des fins diagnostiques sont bien limitées (anomalies des cils bronchiques, maladies héréditaires des membranes basales de la peau et du glomérule rénal, par exemple). Par contre, l'étude ultrastructurale garde son intérêt en recherche.

 

1-3-2-10 - Biologie moléculaire: la biologie moléculaire est encore une technique de recherche. Il existe cependant quelques applications diagnostiques en routine:

- l'hybridation in situ sur coupes tissulaires permet la détection du génome du virus d'Epstein-Barr (EBV) dans les proliférations lymphoïdes.

- l'étude du remaniement des gènes d'immunoglobulines et du récepteur T permet d'étudier la clonalité d'une population lymphoïde

- dans certaines tumeurs, une translocation chromosomique spécifique peut être détectée par une méthode d'amplification génique cyclique (PCR).

Les fixateurs usuels (formol, liquide de Bouin) dégradent les acides nucléiques. Comme dans le cas de l'immunohistochimie, il est donc nécessaire de congeler des prélèvements si l'on souhaite réaliser ultérieurement une étude de biologie moléculaire, en particulier en pathologie hématologique ou oncologique.

1-3-3- Les résultats

- Le compte-rendu comporte l'identification du malade, un descriptif et une conclusion. Cette dernière est un diagnostic daté et signé. Le compte-rendu est adressé au médecin traitant du malade et est couvert par le secret médical. Une confrontation avec le médecin prescripteur permet de discuter du cas et d'affiner la réponse (confrontation anatomo-clinique).

-Aspect médico-légal: l'anatomo-pathologiste porte des diagnostics par écrit et les signe avec le nom du malade. Il travaille donc de concert avec les autres médecins dans le cadre du secret médical partagé.

-En theorie le tissu dans une lame ne peut pas etre ni examine ni guarder sans la permission du malade.

L'indépendance des anatomo-pathologistes garantit la valeur de contrôle et de confirmation diagnostique des examens qu'ils font.  Les documents sont archivés et peuvent être consultés, transmis pour contre-expertise ou repris soit pour une analyse rétrospective, soit pour appliquer de nouvelles techniques. Les blocs et les lames sont conservés au moins 10 ans, les comptes-rendus au moins 30 ans.

1-4- But d'investigation et de recherche des causes des maladies

La morphologie est un apport très important à la recherche. Le matériel d'étude est le même, mais les outils diffèrent. Les outils de recherche d'aujourd'hui seront pour certains les méthodes de diagnostic de demain. Le matériel conservé sous forme de blocs d'inclusion en paraffine ou de prélèvements congelés et stockés à moins 80°C est mis à la disposition des équipes de recherche et permet la réalisation de travaux rétrospectifs.

1-4-1- Identification des causes des maladies

L'anatomie pathologique contribue à la mise en évidence d'un agent pathogène. On désigne par le terme d'agent pathogène tout facteur capable d'engendrer une lésion ou de déclencher un processus morbide. Il existe des agents pathogènes exogènes et endogènes.

Les agents pathogènes sont d'ordre physique (traumatisme, chaleur, froid, rayonnement), chimiques (caustique, toxique, agents inertes (amiante, silice)) ou biologiques (virus, bactéries, parasites, prions). Ils peuvent également être endogènes (métabolites). Leur mise en évidence nécessite la coopération avec les autres spécialités médicales (parasitologie, bactériologie, virologie). La corrélation des résultats aboutit à l'affinement de la sémiologie diagnostique.

1-4-2- Identification des mécanismes des maladies

- Mécanismes immunitaires : Les outils de recherche permettent l'étude des médiateurs de l'inflammation (cf chapitres 2 et 4).

- Mécanismes de la carcinogenèse : la morphologie permet de donner une base nosologique aux études de biologie moléculaire, d'étudier in situ l'expression d'un oncogène ou d'un gène suppresseur de tumeur, d'étudier l'expression

cellulaire (phénotype) d'une anomalie moléculaire (génotype). L'expression aberrante d'un antigène ou d'un oncogène peut également devenir un marqueur soit diagnostique, soit pronostique.

Pour mener à bien ces investigations, l'anatomo-pathologiste coopère avec des groupes de recherche sur les différents thèmes de la pathologie humaine: corrélation entre phénotypes lésionnels et données de la génétique moléculaire dans les maladies héréditaires, étude des modèles animaux qui tentent de reproduire les maladies humaines, etc..

1-4-3- Méthodes avancées

- La microscopie confocale permet une numérisation de l'image fluorescente captée au sein d'une section épaisse de tissu. Elle restitue une image en trois dimensions du tissu ou de la cellule.

- L'analyse d'image permet une approche quantitative des lésions (volume d'une structure, importance de la fibrose, etc..).

- La cytométrie de flux analyse, à grande vitesse, plusieurs paramètres caractéristiques d'une population de cellules en suspension (nombre, volume différents, marqueurs conjugués à un fluorochrome).

- L'automatisation de plus en plus poussée de la discipline due au développement de l'informatique est en cours. Celle-ci touche tout autant la chaîne technique que les méthodes d'archivage et de transmission des comptes-rendus.

Conclusion

Les méthodes utilisant la morphologie comme un marqueur, resteront d'une grande aide au diagnostic médical. Ces méthodes d'analyse d'image deviennent plus complexes au fil du temps et demandent une mise à jour permanente des

connaissances. L'intégration des données dans un but de diagnostic et de compréhension reste un exercice de synthèse, fruit de l'apprentissage et de l'expérience. Le dynamisme des médecins choisissant cette spécialité médicale et

leur capacité d'adaptation et d'assimilation des techniques nouvelles permettront une évolution favorable de la discipline.

CHAPITRE 2    LESIONS ELEMENTAIRES DES CELLULES, TISSUS ET ORGANES

On commence ce chapitre avec de brefs rappels d'histologie afin de comprendre les relations entre plusieurs cellules au sein d'un tissu et celles entre une cellule et son environnement immédiat (les matrices extracellulaires).Les notions exposent sont des éléments d'histologie fonctionnelle.

2-1- Cellule

Au sein de tous les tissus, l'unité fonctionnelle élémentaire comporte la cellule et son environnement immédiat ou matrice extracellulaire.

2-1-1- La cellule normale

La cellule est la plus petite unité de matière vivante qui puisse exister de façon indépendante et se reproduire. Lorsque les cellules acquièrent une forme et une organisation interne caractéristique du type auquel elles appartiennent, elles sont dites différenciées (cellules épithéliales, cellules nerveuses,...). Elles sont alors capables d'effectuer la mobilisation de leurs organites (par exemple au cours de la division cellulaire, pour le transport des grains de sécrétion,...). Les cellules peuvent être mobiles (de façon permanente comme les macrophages ou transitoire comme au cours de l'organogenèse).

Toute cellule possède une membrane limitant, la membrane plasmique a l’intérieur de laquelle se trouve le protoplasme semi-fluide.  Le protoplasme se divise en deux compartiments : le cytoplasme renferme organites et inclusions et le noyau qui contient l’information génétique ont la coordination de nombreuses activités cellulaires.

2.1.2 Le cytoplasme

Le cytoplasme est entrourne de la membrane plasmique (ou membrane cellulaire) - bi-couche de phospholipides associes à des protéines.  La membrane plasmique est une barrière sélective et joue un rôle dans le transport des matériaux vers l’intérieur de la cellule, dans l’adhésion et la communication entre cellules.

2.1.3 Les organites

De nombreux organites nécessaires aux fonctions cellulaires se trouvent dans le cytoplasme mais ne peuvent se voir qu’au microscope électronique.  Parmi eux il y a :

Les mitochondries – qui produisent l’énergie au métabolisme cellulaire.  Le réticulum endoplasmique – un système de tubules et de vésicules associées qui joue un rôle (avec les ribosomes) dans la synthèse et les modifications des protéines destinées a l’appareil de Golgi.  Les ribosomes – contiennent d’ARN et sont ronde mais fendue au centre.  L’ARN messager, venant du noyau puisse être « lu » dans ces ribosomes qui donc sont stimules à former des complexes, les polysomes, responsable de la synthèse protéique.  L’appareil de Golgi – modifie les protéines les concentrer et emballer dans les vésicules.  Les lysosomes – sont les petites vésicules sphériques contenant une variété d’enzymes hydrolytiques a digérer les organites vieillis ou endommagés ou des corps étrangers phargocytes par la cellule. 

2.1.4 Le noyau

Structure ronde ou ovoïde occupe généralement le centre de la cellule est forme d’une enveloppe nucléaire renfermant le nucleoplasme, la chromatine (filaments d’ADN) et les nucléoles (structure sphérique qui est la région ou se forment l’ARN et les ribosomes).

2.1.5 Division Cellulaire

La division cellulaire ordinaire s’appelle mitose.  Les cellules germinales utilisent une variante de ce processus connue sous le nom de méiose.    

2.2 Le concept de tissu

2.2.1 Les niveaux d’organisation structurale

On reconnaît, dans l’organisme, différents niveaux d’organisation structurale qui correspondent, en allant du plus complexe vers le plus élémentaire, aux systèmes et appareils, aux organes, aux tissus, aux cellules, aux organites, aux molécules.

Ces différents niveaux d’organisation structurale de l’organisme sont couverts par des disciplines distinctes dont les champs se recoupent en partie (anatomie, histologie, biologie cellulaire, biologie moléculaire, biochimie, etc). L’anatomie décrit des systèmes (nerveux) et appareils (digestif, respiratoire, urinaire, etc) et des organes (le cœur, la rate, le foie, l’estomac, etc) macroscopiquement individualisés. Les organes sont faits de différents tissus. Les tissus représentant le premier niveau d’organisation supra-cellulaire. La cellule est l’unité élémentaire de vie. Tissus et cellules se situent à l’échelle de la MO et, pour l’étude des organites cellulaires, la ME est indispensable. Les molécules entrent dans le champ de la biochimie, de la biologie moléculaire, de l’histologie moléculaire.

2.2.2 La définition d’un tissu

Les tissus sont des ensembles coopératifs de cellules différenciées qui forment une triple association, territoriale, fonctionnelle et biologique.

Les tissus sont exclusivement constitués de cellules et de MEC. Seules varient d’un tissu à l’autre la nature des cellules, la composition moléculaire de la MEC et la proportion relative des cellules et de la MEC.

La matrice extra-cellulaire (MEC)

La MEC est présente à tous les niveaux de l’organisme, mais son abondance et sa composition varient selon les tissus : très abondante dans les tissus conjonctifs lâches, particulière dans les tissus osseux et cartilagineux, très pauvre entre les cellules épithéliales. Les principales macromolécules de la MEC sont des polysaccharides (glycosaminoglycanes et protéoglycanes) et des protéines fibreuses, de structure (collagènes et élastine) ou d’adhérence (fibronectine et laminine), jouant un rôle important dans les interactions cellule-cellule et cellule-MEC.

2.2.2.1 Association territoriale

En effet, les tissus forment habituellement des ensembles topographiquement bien individualisés, souvent même par une limite précise comme par exemple la membrane basale (MB) qui sépare les epithéliums du tissu conjonctif sous-jacent ou environnant.

2.2.2.2 Association fonctionnelle

Qu’il s’agisse d’un ensemble de cellules toutes semblables (comme la plupart des tissus musculaires) ou de cellules différentes (comme par exemple les neurones, les astrocytes, les oligodendrocytes,… constituant le tissu nerveux du système nerveux central), un tissu remplit un rôle qui procède de l’intégration cohérente quantitative et/ou qualitative de la fonction des cellules qui le composent.

Le concept de tissu est inséparable de celui de différenciation et de spécialisation fonctionnelle des cellules. Chez les métazoaires, la nécessaire division du travail entre les diverses cellules constituant l’organisme a conduit à la spécialisation de certaines cellules ou de certains groupes de cellules dans telle ou telle fonction (contractilité, absorption, excrétion, protection, réception sensorielle, etc). Cette spécialisation fonctionnelle est sous-tendue par une différenciation cellulaire, d’abord moléculaire (expression sélective de gènes se traduisant par la synthèse de protéines différentes), puis morphologique (se traduisant par l’apparition de structures différenciées, comme les cils, les bordures en brosse, les vésicules de sécrétion, etc, donnant lieu à des phénotypes différents).

2.2.2.3 Association biologique

Chaque tissu a des caractéristiques biologiques qui lui sont propres, sous l’angle du renouvellement cellulaire, des contacts entre ses cellules, de son comportement en culture de tissu, etc.

2.3 Les 6 grandes familles de tissus

Les tissus se répartissent en 6 grandes familles : Dans chacune de ces familles de base, on distingue des tissus différents

1. EPITHELIUMS (tissus jonctives)

Epithéliums de revêtement (muqueuses = revetement interieur  epiderme = revetement exterieur)

Epithéliums glandulaires

2. TISSUS CONJONCTIFS

Tissu conjonctif lâche   (= tissu conjonctivo-vasculaire)

Tissu réticulaire

Tissus conjonctifs denses

Tissu adipeux

Tissu osseux

Tissu cartilagineux

3. TISSUS MUSCULAIRES

Tissu musculaire strié squelettique

Tissu musculaire strié cardiaque

Tissu musculaire lisse

4. TISSUS NERVEUX

Tissu du système nerveux central

Tissu du système nerveux périphérique

5. LES POPULATIONS CELLULAIRES LIBRES

Les populations cellulaires libres se distribuent dans tout l’organisme et jouent un rôle crucial dans les processus de défense. Il s’agit des hématies, plaquettes, granulocytes (neutrophiles, éosinophiles et basophiles), mastocytes, lymphocytes, plasmocytes, monocytes /macrophages. Les populations cellulaires libres (ou cellules migratrices) se distribuent dans tout l’organisme, dans les liquides biologiques (essentiellement le sang, mais aussi dans la lymphe et le liquide céphalo-rachidien), pour partir dans les tissus, qu’il s’agisse des organes du système immunitaire (moelle osseuse, thymus, ganglions lymphatiques, rate), du tissu conjonctif lâche (dans ses différentes localisations) ainsi que de beaucoup d’épithéliums.

6. LA LIGNEE GERMINALE

Les cellules de la lignée germinale siègent dans les gonades et assurent la conservation de l’espèce

A l’état normal, les cellules de la lignée germinale siègent uniquement dans les gonades. Il s’agit des gonocytes primordiaux, des gonies (ovogonies et spermatogonies), des gamètes (ovocytes I et II, spermatocytes, spermatides et spermatozoïdes). On en rapprochera l’œuf fécondé (ou zygote).

2-3-1 Les epitheliums

Les epitheliums puissent etre :

1.      pavimenteux – avec les cellules superficielles qui se disposent en mosaiques

2.      cubique – les cellules superficiels carres ou

3.      cylandrique – les cellules supperficielles cylandriques. 

L’epithelium puisse etre simple – d’un couche des cellules ou stratifié – avec plusiers. 

La peau

Dans la peau les couches le plus superficiels perdent leurs noyaux et devienne eosinophilique – ceci c’est le processus de keritinisation. Dans la peau les couches le plus superficiels perdent leurs noyaux et devienne eosinophilique – ceci c’est le processus de kératinisation. La paume de la main est recouverte d'un épithélium pavimenteux stratifié kératinisé épais. On voit ici une couche épaisse de kératine morte dont la fonction est de protéger les cellules profondes et les tissus contre l'abrasion, le dessèchement et l'invasion par la flore bactérienne. Sous le keratine sont plusiers couches des cellules qui forme l’épiderme. La couche basale de cet épithélium, composée de cellules cubiques, est connue sous le nom de straturn germinativum (couche germinative) et possède une activité mitotique élevée. Les cellules qui naissent dans cette couche sont pous­sées vers la surface, en cours de route, elles changent de morphologie, synthétisent des protéines et changent de nom. Le couche en haut de la couche germinative s’appele la couche malpighienne d’ou vienne le nom « muqueuse malpighienne » pour ce sort d’epithelium stratifié. La membrane basale (BM) est une zone bien délimitée entre épithélium et tissu conjonctif du derme.

Les glandes

Les épithéliums tapissent les glandes – exocrines (qui libèrent leurs secrétions vers l’extérieur) et endocrines (qui versent leurs secrétions dans le sang).  Les glandes sont soit simple ou composés (si leurs canaux sont ramifiés). Les glandes sont mérocrines si seul le produit de secret ion est libéré, apocrine si fragments du cytoplasme sont aussi libérés, ou holocrine si la cellule entière est libérée.

 

2.3.2. Le tissu conjonctif

Dans le tissu conjonctif mésenchymateux les fibroblastes fabriquent deux fibres : les fibres de collagène  – épais ondulantes et les fibres élastiques  minces et droites.  Les fibres elastiques presente à la naissance sont remplaces par collagene en cas de perte. Donc la peau d’un vieux devienne de plus en plus ridé.  La substance fondamentale (liquide interstitiel ou MEC) est semi-fluide, et laisse filtrer la lymphe et contient de minces fibres réticulées. La vascularisation du tissu est indiquée par la présence de vaisseaux sanguins.

 La cohésion des tissus, ainsi que la mobilité des cellules - au cours du développement embryonnaire et, chez l'adulte, dans les phénomènes physiologiques ou pathologiques - s'effectuent grâce à des mécanismes d'adhérence cellulaire. Des phénomènes aussi différents que la thrombose, la circulation leucocytaire, l'inflammation, la cicatrisation, la croissance tumorale, la formation de métastases font intervenir à la fois des interactions cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire. Ces interactions sont mediées par les protéines d'adhérence. Elles sont modulés: par exemple, l'extravasation des leucocytes se produit sur les lieux d'une infection et constitue une étape primaire de défense (cf chapitre 4), cependant une accumulation excessive de leucocytes est possible. L'adhérence leucocytaire doit donc être précisément réglée. Depuis une dizaine d'années, les connaissances de ces mécanismes dynamiques d'interaction cellulaire sont venues compléter les connaissances acquises depuis longtemps sur les systèmes spécialises d'adhésion que sont les jonctions intercellulaires (zonula occludens, zonula adherens, desmosome et macula adherens).

2-3-2-1 Les molécules d'adhérence

2-3-2-1-1- Propriétés générales des molécules d'adhérence
La définition d'une molécule d'adhérence est avant toute fonctionnelle: c'est une protéine exprimée à la surface de la membrane cellulaire, capable d'assurer une adhésion sélective, voire spécifique entre 2 cellules ou entre une cellule et la matrice extracellulaire (membrane basale ou tissu de soutien). La sélectivité d'une molécule d'adhérence donnée repose sur sa capacité d'interagir avec un nombre limite de molécules appelées ligands. Les molécules d'adhérence ont deux rôles possibles dans l'organisme:
1.- assurer la cohésion d'un tissu. Cette forme d'adhérence peut être appelée structurelle;

2.- donner à une cellule la possibilité d'effectuer une fonction biologique déterminée. Au contraire de l'adhérence structurelle, ce type d'adhérence, que l'on peut appeler fonctionnelle, est transitoire et limité au seul temps d'induction du processus biologique.

- La propriété fondamentale des protéines d'adhérence est de mettre en relation le milieu extracellulaire et le milieu intracellulaire. Ils sont les messagers chimiques. En effet, la reconnaissance du ligand extracellulaire par la molécule d'adhérence entraîne la production d'informations destinées au reste de la cellule et susceptibles de modifier la structure ou les fonctions de celle-ci. Cette propriété des molécules d'adhérence les rapproche des systèmes de transduction transmembranaires, c'est-à-dire des systèmes membranaires specialisés dans la transformation d'une information extracellulaire en un message intracellulaire compréhensible par la cellule. L'influence des molécules d'adhérence sur le milieu intracellulaire est assurée soit par leur liaison avec le cytosquelette, comme dans le cas des molécules impliquées dans l'adhérence structurelle, soit par leur capacité à produire des messagers intracellulaires, comme c'est le cas de nombreuses protéines impliquées dans l'adhérence fonctionnelle.
2-3-2-1-2- Principales familles des molécules d'adhérence
Les molécules d'adhérence appartiennent à cinq familles principales: les cadhérines, les immunoglobulines, les intégrines, les sélectines et les CD44.
2-4- Lésions élémentaires des cellules, tissus et organes

Au cours de tout phénomène pathologique les cellules, tissus et organes peuvent etre l'objet d'altérations regroupées sous le terme de lésions élémentaires. Ces altérations peuvent etre à l'origine d'un dysfonctionnement de l'organe touché.

2-4-1- Les agents pathogènes

On désigne sous le terme d'agent pathogène tout facteur capable d'engendrer une lésion ou de déclencher un processus morbide. Il existe des agents pathogènes exogènes et endogènes.
- les agents pathogènes exogènes sont physiques (traumatisme, chaleur, froid, rayonnement), chimiques (caustique, phlogistique, toxique), biologiques (germes, parasites, champignons, virus, complexes antigéniques),
- les agents pathogènes endogènes sont trophiques (infarctus, hémorragie), dégénératifs, métaboliques (calcium , diabète), immunologiques.

2-4-2- Les lesions elementaires

Elles correspondent aux altérations morphologiques d'une structure considérée isolément.`
Elles peuvent etre:
- réversibles: ce sont des lésions de dégénérescence cellulaire, liées généralement à des perturbations métaboliques, par exemples, la stéatose hépatique et le dégénérescence hydropique du rein.

Le signe le plus précoce d'altération cellulaire est, en microscopie optique, la perte de la coloration normale du cytoplasme, sous l'effet du gonflement des organites limités par une membrane. Le cytoplasme normal coloré par l'hématéme‑éosine est rose clair légèrement bleuté ; cette nuance de bleu (basophilie) est essentiellement liée à la présence d'ARN ribosomique. Suite à une atteinte cellulaire sublétale, le nombre de ribosomes diminue et la teinte bleutée normale du cytoplasme disparaît. Le gonflement du réticulum endoplasmique et des mitochon­dries contribue à augmenter la pâleur du cytoplasme. C'est ce que l'on décrit sous le terme de tuméfaction troublé et qui peut être délicat et difficile à repérer. Lorsque les organites gonflent encore plus, la cellule devient comme « imbibée » d'eau ; de véritables vacuoles se forment alors dans le cytoplasme, qui devient alors peu colorable et perd totalement sa basophilie. C'est à ce stade que les cellules sont dites en dégénérescence hydro­pique.

Après interruption du flux sanguin lors d'une hypotension sévère. On voit les tubules du rein intacts bordés par des cellules épithéliales de coloration normale. Quelques tubes sont altérés, avec des cellules pâles et vacuolisées, siège de dégénérescence hydropique. De telles altérations des tubules rénaux peuvent aboutir à une insuffisance rénale aiguë.

- irréversibles: c'est la mort cellulaire, la nécrose désignant les modifications histologiques qui résultent de la mort cellulaire.
Les lésions cellulaires sont visibles au niveau du cytoplasme ou du noyau. Elles peuvent etre qualitatives ou quantitatives.

2-4-2-1- L'hypertrophie

-          cellulaire: elle correspond à l'augmentation réversible de la taille cellulaire liée à une augmentation du volume ou du nombre de ses constituants.

L'hypertrophie pure, sans hyperplasie associée, ne se voit pratiquement que dans le muscle soumis à une charge de travail accrue. Un bon exemple en est le myocarde adulte. Les cellules myocardiques sont incapables de se diviser et donc de devenir hyperplasiques. Le myocarde devient hypertrophique lorsqu'il est soumis à une augmentation prolongée de la charge hémodynantique, comme par exemple au cours de l'hypertension systé­mique ou d'une sténose ou insuffisance valvulaire. Il y a une augmentation de taille des cellules myocardiques. Ceci résulte de l'augmentation de synthèse des protéines et des filaments, permettant à la cellule de supporter une charge de travail plus impor­tante. C'est ainsi que la taille et le poids du coeur augmentent.

- tissulaire ou organique: il s'agit de l'augmentation du volume d'un tissu ou d'un organe due à une hypertrophie cellulaire.
Elle peut etre due à deux mécanismes:
- augmentation de l'activité mécanique ou métabolique (hypertrophie cardiaque du sportif)
- stimulation hormonale accrue (acromégalie par l'hormone de croissance)
La notion d'augmentation ou de diminution de cytoplasme spécialisé permet également d'écarter les fausses hypertrophies, liées à la dilatation de cavités ou à l'accumulation d'un tissu interstitiel, fibreux, lipomateux ou d'une substance anormale comme l'amylose. De meme, ces modifications du tissu interstitiel peuvent masquer une réelle atrophie (ex: lipomatose musculaire).

2-4-2-2- L'atrophie

-          l' atrophie cellulaire correspond à une diminution réversible de la masse fonctionnelle d'une cellule liée à une diminution de son activité, par diminution du volume cellulaire et des constituants cytoplasmiques.
- l' atrophie tissulaire et organique correspond à une diminution de la masse d'un tissu ou d'un organe due à l'atrophie des cellules qui le composent. Le volume apparent de l'organe peut rester normal. Elle peut etre physiologique, au cours du vieillissement, (le thymus s'atrophie), ou pathologique comme l'atrophie cérébrale par insuffisance circulatoire, l'atrophie des tubules rénaux dans les néphropathies chroniques. = hypotrophie  

Une atrophie testicu­laire arrive chez un homme agé. Lorsqu'on compare au testicule normal, les tubes sémini­fères du testicule atrophique ne montrent pratiquement plus de spermatogenèse, tandis que les cellules de Sertoli et de Leydig  sont encore facilement identifiables. Les membranes basales des tubes sont épaissies et colo­rées en rose, cet aspect correspondant à une hyalinose. Le tissu interstitiel est le siège d'une fibrose. L'atrophie tissulaire se fait par rétraction cellulaire avec réduction des composants cytoplasmiques, comme les organites et les protéines enzymatiques, également par perte cellulaire due à l'apoptose.

2-4-2-3- L'hyperplasie

Elle correspond à l'augmentation de la masse d'un tissu, d'un organe, ou d'une portion d'organe due à une augmentation anormale du nombre de ces cellules, sans modification de l'architecture. Elle est souvent associée à une hypertrophie cellulaire (cf plus haut) et à une hyperactivité fonctionnelle. Elle peut etre physiologique, comme l'hyperplasie compensatrice d'un organe après chirurgie, ou l'hyperplasie mammaire par stimulation hormonale au cours de la grossesse. Elle peut etre pathologique, comme l'hyperplasie surrénalienne au cours d'un hypercorticisme hypophysaire.
Exemple: Dans l'hyperplasie adénomyomateuse de la prostate, l'architecture de la prostate est globalement préservée avec un aspect nodulaire, mais il existe une hyperplasie des différents constituants. Les glandes sont en nombre augmenté, bordées par une double assise épithéliale. Elles sont souvent le siège de dystrophie (kystisation) ou d' atrophie, et de phénomènes inflammatoires. Les cellules musculaires lisses sont également en nombre augmenté, de meme que les fibroblastes de l'interstitium. L' hyperplasie respective des différents constituants (épithélial, musculaire lisse et fibroblastique) est d'intensité variable suivant les territoires examinés.

     L'hyperplasie endométriale survient lors d'une stimula­tion oestrogénique anormale.  Les glandes endométriales sont tres hyperplasiques ; l'augmentation continue du nombre de cellules dans chaque glande a abouti à la kystisation de certaines glandes. Il existe de plus un aspect irrégulier des glandes qui sont tassées, avec un chevauchement des cellules épithéliales qui les bordent. Ceci arrive chez une femme sous traitement hormonal substi­tutif, au cours duquel les effets des oestrogènes ne sont pas contrebalancés par la progestérone, ce qui aboutit à une croissance continue de l'endomètre. On peut constater des modifications semblables dans l'endomètre des femmes porteuses d'une tumeur ovarienne sécrétant des oestrogènes. Cette hyperplasie provient de l'exagéra­tion d'un processus physiologique normal.

Dans de tels exemples, la suppression de la stimulation oestrogénique anormale permet le retour au mode de croissance normal de l'endomètre.

2-4-2-4- La dystrophie

La dystrophie désigne toute altération de la fonction cellulaire ou tissulaire acquise, liée à un "trouble nutritionnel" (vasculaire, hormonal, nerveux, métabolique). Elle correspond à des phénomènes d'adaptation cellulaire, et les transformations de la structure cellulaire correspondent à l'ajustement de son activité en fonction des modifications durables que lui impose son environnement. Ces lésions sont réversibles lorsque cesse la cause. Il est rare que les lésions dues au "trouble nutritionnel" soient homogènes. Le plus souvent, en raison des phénomènes de compensation et d'essais de régénération, les lésions d'atrophie, d' hypertrophie et d' hyperplasie cellulaire sont associées et créent des aspects histologiques complexes dont l'analyse est difficile.
Exemple: La dystrophie fibrokystique du sein constitue un bon exemple de cette complexité. L'architecture de l'organe lobulaire est globalement préservée. On trouve côte à côte des lésions d' atrophie (souvent kystique) des canaux galactophores, des territoires de régénération, parfois de métaplasie canalaire et une fibrose interstitielle. Typiquement, il existe une dilatation des canaux formant des kystes qui s'accom­pagnent d'une métaplasie apocrine des cellules de l'épithélium canalaire. Dans la métaplasie apocrine, les cellules épithéliales ont des cytoplasmes fortement éosi­nophiles, qui présentent souvent des bourgeonnements apicaux, et de volumineux noyaux, ressemblant au mode de sécrétion apocrine de la lactation. De plus, il existe un certain degré de fibrose du stroma, pouvant donner à la masse des contours irréguliers.

De meme, les altérations présentes sur les veines variqueuses des membres inférieurs combinent des phénomènes d' atrophie,d'hypertrophie et de fibrose interstitielle.

2-4-2-5- La métaplasie

La métaplasie est la transformation d'un tissu en un autre tissu, de structure et de fonction différentes, normal quant à son architecture, mais anormal quant à sa localisation.
La métaplasie peut etre physiologique (métaplasie déciduale du chorion cytogène de l'endomètre). Elle est en fait le plus souvent pathologique, liée soit à un processus inflammatoire, soit à une cause toxique, chimique ou hormonale.
Elle est rarement directe, se produisant à partir de cellules adultes déjà différenciées, par exemple ; la transformation d'une muqueuse malpighienne en une muqueuse malpighienne plus différenciée réalisant la leucoplasie buccale suite à l’influence de tabac.
Elle est le plus souvent indirecte; la nouvelle différenciation se fait par modification de la maturation des cellules jeunes. Il y a réorientation de l'assise génératrice qui, s'adaptant aux conditions nouvelles, va donner naissance à un tissu morphologiquement différent, comme la métaplasie malpighienne d'un revetement cylindrique (bronche, endocol utérin, vésicule biliaire) ou la métaplasie osseuse du cartilage.
La métaplasie peut aussi aboutir à un tissu simplifié (métaplasie régressive): transformation d'un épithélium de type gastrique en un épithélium de type intestinal au cours des gastrites ou au voisinage d'un ulcère ( dédifférenciation).

La métaplasie malpighienne du col utérin est si banale qu'on peut la considérer comme un phénomène physio­logique normal. Au cours de la vie féminine, pendant la période de reproduction, la forme du col se modifie, l'épithélium cylindrique endocervical se trouvant exposé au milieu vaginal. Cet ectropion est souvent décrit de façon impropre comme une « érosion » et se présente macroscopiquement comme une zone d'épithélium rosé, velouté, à l'orifice externe. Ceci a pour conséquence le remplacement de l'épithélium endocervical par un épithélium malpighien. Avec le temps, l'épithélium métaplasique peut s'étendre dans les glandes. L'in­flammation du col accélère ce processus.

2-4-2-6 La dysplasie

 désigne une anomalie morphologique caractérise par une augmentation de la prolifération cellulaire avec maturation incomplète des cellules. Il s’agit d’un échec de la différentiation. Comme le métaplasie la dysplasie se rencontre plus souvent dans les épithéliums soumis à une irritation chronique.    Une dysplasie sévère est souvent appelée “carcinome in situ ».

La dysplasie désigne une anomalie morphologique carac­térisée par une augmentation de la prolifération cellulaire avec maturation incomplète des cellules. Le phénomène est surtout rencontré sur la peau et la muqueuse du col utérin, deux localisations où il prédisposerait à la trans­formation néoplasique.  La prolifération cellulaire est limitée à la couche basale ; les cellules y sont uniformes, petites et de coloration foncée. Au fur et à mesure que les cellules maturent jusqu'à la surface, leur cytoplasme s'étale et devient plus éosinophile (coloré en rose). En surface, les cellules s'aplatissent et, depuis la couche basale, leur rapport nucléocytoplasmique diminue.

Dans toutes les couches, les cellules ont maintenant des noyaux plus gros que la normale, certains ayant de volumineux nucléoles ; on peut voir des figures de mitose bien au‑dessus de la couche basale. Les noyaux des cellules ont une forme et une taille plus variables que normalement (pléomorphisme) ; le rapport nucléo‑cyto­plasmique est plus élevé que la normale. C'est la présence de cellules superficielles à gros noyaux qui permet au cytologiste de dépister les dysplasies cervi­cales sur les frottis cervicaux.  On voit aussi des figures de mitose au‑dessus des couches basales. Ces lésions ont très fortement tendance à évoluer vers un carcinome invasif et, lorsqu'il s'agit de dysplasie sévère, sont souvent appelées carci­nome in situ.

Le lecteur puisse réaliser l’importance de ce phénomène anatomopathologique parce que ses cellules indiquent la possibilité d’une chirurgie curative avant la dissémination du cancer.

2-4-2-7- L'anaplasie

Quand une cellule perd toute différenciation, elle est anaplasique. Ceci correspond toujours à un processus tumoral (cf chapitre 9 ).

2-4-2-8- La nécrose

La mort cellulaire comporte différents types de lésions nucléaires et cytoplasmiques:
- la pycnose: (gr. Puknos, dense) le noyau est rétracté et hypercolorable
- la caryolyse: (gr. Kauron, noyau ; lusis, destruction) elle consiste en la dissolution des éléments du noyau qui devient peu colorable puis invisible
- le caryorrhexis : (gr. Kauron, noyau ; rhexis rupture) il correspond à la fragmentation du noyau, par exemple la leucocytoclasie correspond à la fragmentation du noyau des polynucléaires.
Il existe deux types de nécrose:
- la nécrose de coagulation ou nécrose ischémique. L'ensemble de la cellule prend un aspect fantomatique avec conservation de sa taille et de sa forme, disparition du noyau, le cytoplasme est homogène, laqué. La nécrose de coagulation est liée à une interruption brutale de la vascularisation d'un tissu ( infarctus et nécrose tumorale par exemple).
- la nécrose de liquéfaction ou nécrose suppurée. Il s'agit d'une autolyse avec digestion cellulaire, désintégration des structures, le tissu n'est plus reconnaissable (nécrose au cours de la pancréatite aiguë, par exemple).
Necrose est une lésion élémentaire irréversible :  Lorsqu'une cellule a subi des irréversibles, se produit une succes­sion de modifications histologiques que l'on regroupe sous le terme de nécrose.

On le voit chez un patient victime d'une intoxication au paracétamol (tylenol, acetominophen), médicament potentielle­ment hépatotoxique, ou avec l’abus d'alcool . Un grand nombre d'hépatocytes sont pâles et quelques‑uns, rares, sont le siège de vacuolisation débutante, témoignant d'une atteinte sublétale. Quelques cellules montrent également des aspects histologiques de nécrose. Les cellules mortes sont colorées en rose vif (éosinophilie) et se distin­guent des autres cellules ; ceci est lié à la dégénérescence des protéines de structure, qui forment une masse homogène compacte. Par rapport à celui d'une cellule vivante, le noyau de chaque cellule nécrosée est plus petit, condensé et coloré de façon intense par l'hématoxyline (baso­philie). Cette condensation nucléaire, est pycnose, le résultat d'une condensation progressive de la chro­matine, probablement due à une dimi­nution du pH liée à un métabolisme anaérobie terminal.

2-4-2-9 L' apoptose

 est une notion particulière qui correspond à une mort cellulaire programmée. Elle joue un rôle inverse à celui de la mitose dans la régulation des populations cellulaires assurant l'homéostasie tissulaire. L'apoptose n'est donc pas forcément toujours pathologique; en particulier, la mort cellulaire programmée correspond à une élimination normale des cellules qui sont continuellement renouvelées. L'apoptose est par exemple visible dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes ou les débris nucléaires sont résorbés par les macrophages à corps tingibles. L'homéostasie tissulaire nécessite un équilibre constant entre mort et prolifération cellulaire. Le "suicide" cellulaire est activé pour éliminer sélectivement les cellules devenues indésirables. Il peut s'agir de cellules lésées, ou de cellules reconnues comme étrangères ou tumorales (les cellules T cytotoxiques tuent leurs cibles en induisant leur apoptose).
Au cours de l'apoptose, les constituants cellulaires sont dégradés à l'intérieur meme de la cellule, sans rupture de la membrane

Certains stimuli cellulaires déclenchent un processus de mort cellulaire programmée. C'est un trait caractéristique du développement normal au cours de l'embryogenèse et de l'enfance. Chez l'adulte, l'apoptose est normalement observée au cours des modifications hormonales cycliques des tissus mammaire et endométrial, de l'atrophie utérine et ovarienne post‑ménopausique et dans les tissus à renouvel­lement cellulaire important, comme l'épithélium du tube digestif et les centres germinatifs des ganglions lympha­tiques. La caractéristique essentielle de l'apoptose est que l'élimination des cellules peut avoir lieu avec une perturba­tion minimale des cellules voisines. C'est un des méca­nismes de régulation de la croissance tissulaire, contrebalançant les effets de la prolifération cellulaire continue. Au cours de situations pathologiques, la mort cellulaire individuelle par apoptose survient dans des tissus soumis à des stimuli tels des médicaments cytotoxiques et des radiations ionisantes.

Le noyau devient pycnotique, avec une agrégation de la chromatine sous forme d'amas denses contre la membrane nucléaire. La cellule et le noyau se fragmentent en plusieurs petites particules punctiformes, chacune étant encore limitée par une membrane et renfermant des organites viables. Ce sont les corps apoptotiques. Ils sont reconnus par des récepteurs situés sur les cellules adjacentes et phagocytés pour être détruits dans le système lysosomial des cellules normales voisines. Dans une ganglion on voit des fragments de lymphocytes apoptotiques au sein du cytoplasme des macrophages « à corps tingibles » dans un centre germinatif de ganglion réactionnel. Les résidus de cellules apoptotiques au sein des phagocytes sont ensuite dégradés par des enzymes lysosomiales et disparaissent.

 

CHAPITRE 3 ACCUMULATION DE MATERIEL INTRA ET/OU EXTRA CELLULAIRE

 

Des substances d'origine exogène ou endogène peuvent s'accumuler dans les tissus, soit au niveau intra-cellulaire, soit dans l'interstitium. Les mécanismes responsables de cette accumulation sont très variables suivant la substance considérée, mais impliquent toujours un déséquilibre entre les vitesses d'entrée et de sortie d'un compartiment biologique. Par exemple l'hémosidérose peut être secondaire à des transfusions itératives, la cholestase est due à une incapacité à éliminer la bile, qui stagne alors dans les hépatocytes, dans les canalicules ou dans les canaux biliaires suivant le niveau de l'obstacle.

La tolérance des tissus dépend de la quantité de matériel accumulé et de sa qualité. Certaines substances n'entraînent qu'une gêne des métabolismes cellulaires, potentiellement réversible avec leur disparition, mais perturbant le fonctionnement des cellules spécialisées. Les surcharges massives entraînent une nécrose qui peut être suivie de fibrose.

3-1- La stéatose hépatocytaire

La stéatose hépatique est liée à l'accumulation de triglycérides dans le cytoplasme de cellules qui normalement n'en contiennent que des traces non observables en microscopie optique. C’est une dégénérecence graisseuses du cytoplasme d’une cellule. (Gr : steatos, graisse) Il y a notamment une dégradation spécifique de l'ADN nucléaire en fragments de taille réduite caractéristique. Les produits de dégradation étant intra-cellulaires, il n'y a pas de réaction inflammatoire autour de la cellule apoptotique et celle-ci est rapidement phagocytée par un macrophage. Du point de vue morphologique, les cellules en apoptose sont de taille diminuée avec une homogénéisation du cytoplasme, ainsi qu'une diminution de taille et une densification du noyau.

La stéatose est un témoin de désordres métaboliques subtiles, observés pour certains types de cellules consommant beaucoup d'énergie. Elle touche surtout le foie, mais aussi le myocarde et le rein. Les causes habituelles de la stéatose sont les toxiques (alcool surtout et hydrocarbures halogénés comme le chloroforme), l'hypoxie chronique, le diabète et l'obésité. L'atteinte des voies du métabolisme des acides gras aboutit à l'accumulation de triglycérides (graisses), qui forment dans les cellules des vacuoles non limitées par une membrane. Celles‑ci peuvent déplacer le noyau de sa position habituelle.

3-1-1- Physiopathologie

Les mécanismes de la stéatose sont expliqués par le mécanisme de la captation des graisses par la cellule hépatique: les acides gras sont transformés en triglycérides, puis, par un mécanisme plus ou moins complexe, en lipoprotéines. Pour expliquer la libération de triglycérides en excès, il peut y avoir:

- blocage de la synthèse des lipoprotéines (et accumulation des triglycérides en amont de la chaîne métabolique)

- excès de synthèse des triglycérides:

. par diminution de l'oxydation

. par diminution de la synthèse des phospholipides et du cholestérol

. par augmentation de l'apport en acides gras

. par augmentation de la synthèse à partir des glucides et acides aminés

Les causes de la stéatose hépatique sont multiples ; les principales sont:

- l'intoxication alcoolique

- l'obésité et le diabète

- les carences protidiques et les malabsorptions intestinales

- les traitements par glucocorticoïdes

- la nutrition parentérale - chez l'enfant

3-1-2- Anatomie pathologique

Macroscopie

Le foie est gros, mou et dépressible, jaunâtre ou jaune. Son bord est mousse. Il laisse un cerne graisseux sur la feuille de papier filtre appliquée à sa surface de section.

Histologie

La stéatose se traduit par la présence dans les hépatocytes de gouttelettes lipidiques observées sous forme de vacuoles, optiquement vides sur les coupes en coloration standard.

D'abord petites (stéatose micro-vésiculaire), ces vacuoles confluent pour former une vacuole unique et volumineuse refoulant le noyau et les organites cytoplasmiques en périphérie (stéatose macro-vésiculaire).

L'importance et la topographie de la stéatose sont variables. Elle est diffuse ou systématisée. Elle est plus volontiers centrolobulaire dans les intoxications, périportale dans les carences nutritionnelles. La stéatose est un phénomène réversible quand son facteur étiologique disparaît.

3-2- Le cholestérol

L'accumulation de cholestérol dans les parois des vaisseaux forme l'athérome qui sera étudié avec la pathologie vasculaire (cf Ch.6-1-1 ).

Dans la peau et les tendons les dépôts de cholestérol forment des xanthomes (tumeurs jaunes).

L'hypercholestérolémie responsable de ces dépôts peut être génétique par mutation du gène codant pour les récepteurs membranaires des LDL (hypercholestérolémie familiale) ou acquise par excès d'apport ou de synthèse. Les xanthomes sont les indicateurs du danger des maladies lié à l’atherome comme l’infarctus cardiaque .

3-3- La cholestase hépatique

La cholestase est l'accumulation intra-hépatique de pigment (bilirubine) et de sels biliaires due à l'arrêt de l'excrétion de la bile.

3-3-1- Physiopathogénie  La dégradation de l'hémoglobine dqns la rate produit de la bilirubine libre qui, par la veine porte, arrive au foie. La bilirubine franchit la barrière endothéliale et l'espace de Disse pour arriver dans la cellule hépatique où elle subit une glycuro-conjugaison. La bilirubine conjuguée est excrétée dans les canalicules biliaires puis dans les voies biliaires extra-hépatiques. Une partie est reprise (cycle entéro-hépatique) par les capillaires pour repasser dans le foie. Une autre partie est excrétée dans les fèces sous forme d'uro- et de stercobilinogène.  Les perturbations des étapes de ce cycle entraînent une élévation du taux sanguin de bilirubine se traduisant par l'ictère. Il peut s'agir :

- d'un excès d'apport d'hémosidérine produisant de la bilirubine libre, non conjuguée (exemple: ictères hémolytiques).

- d'un trouble hépatocytaire de la conjugaison donnant une hyperbilirubinémie libre et conjuguée (exemple: hépatite médicamenteuse)

- d'un obstacle à l'excrétion (lithiase ou tumeur). Ce sont surtout ces ictères à bilirubine conjuguée qui s'accompagnent de lésions hépatiques. L'obstacle peut siéger :

. à la sortie de l'hépatocyte, sur le canalicule (hépatite virale à forme cholestatique)

. dans l'espace porte sur le canal inter-lobulaire (cirrhose biliaire primitive, atrésie congénitale des voies biliaires intra- hépatiques)

. sur les voies biliaires extra-hépatiques (calculs, cancer)

3-3-2- Anatomie pathologique

Macroscopie        Le foie cholestatique est gros, mou, vert.

Histologie           Il existe des dépôts de bile dans les hépatocytes, les canalicules inter-cellulaires et les canaux excréteurs. La bile est une substance naturellement colorée d'un vert-noirâtre très dense, se présentant en gros granules ou en "boules" intra-luminales dans les canaux. Il est important de distinguer ce pigment de l'hémosidérine (voir ci-après 3-4) et des lipofuchsines qui résultent de la dégradation de constituants cellulaires (pigment brunâtre en petits grains).

L’accumulation intra‑hépatique de bile, est un aspect fréquent de lésion hépatocytaire, quelle qu'en soit la cause, ou d'une réac­tion à certains médicaments. Dans tous les types de cholestase, il existe une accumulation de bile au sein du parenchyme hépatique. Au cours de l'obstruction cana­laire, il existe également des bouchons biliaires dans les canalicules. Les hépatocytes contenant de la bile sont le siège d'une dégénérescence spumeuse, avec leur cytoplasme qui devient spumeux. Une obstruction des voies biliaires qui dure longtemps peut entraîner une cirrhose biliaire secondaire.

3-4- L'hémosidérine

L'hémosidérine est aussi un produit de dégradation de l'hémoglobine. L'accumulation d'hémosidérine dans les cellules des parenchymes et dans le tissu conjonctif constitue l'hémosidérose qui peut être localisée ou généralisée.

3-4-1- Physiopathologie

L'hémosidérose localisée est la conséquence de l'hémolyse locale, témoin d'une hémorragie ancienne. Elle siège dans le tissu conjonctif où le pigment est capté par les macrophages.

Exemples:

. hématome post-traumatique

. tatouage ocre d'un ramollissement (infarctus) cérébral ancien

. poumon cardiaque: les "cellules cardiaques" sont des macrophages contenant de l'hémosidérine et passant de la cloison dans la lumière alvéolaire

. hémosidérose pulmonaire primitive qui est une maladie rare rencontrée surtout chez l'enfant

L'hémosidérose généralisée primitive (génétique) appelée hémochromatose, est liée à un trouble constitutionnel et familial du métabolisme du fer, à transmission autosomale récessive. Cliniquement, elle se caractérise par une

hépatomégalie avec ou sans cirrhose, un diabète, une coloration bronzée de la peau, une insuffisance cardiaque progressive et des anomalies multiples des glandes endocrines. Le diagnostic histologique se fait sur les biopsies

hépatiques et gastriques.

L'hémosidérose généralisée peut également être secondaire à des maladies favorisant la libération massive d'hémosidérine (anémie hémolytique, transfusions répétées). Elle peut également être due à une surcharge exogène (utilisation exclusive des casseroles en fer pour la cuisson).

Les lésions qu'elle réalise sont souvent très proches de ce que l'on peut voir dans l'hémochromatose primitive, en particulier par l'importance de la fibrose.

3-4-2- Anatomie pathologique

Sans coloration, il s'agit d'un pigment brun-rouille en mottes pulvérulentes, granulaires. La coloration de Perls est caractéristique donnant une teinte bleu de Prusse au pigment. L'hémosidérine est souvent située dans le cytoplasme des

macrophages appelés alors sidérophages, mais peut siéger dans des cellules spécialisées, épithéliales ou conjonctives. Leur nécrose par surcharge massive peut s'accompagner de fibrose.

L'examen anatomopathologique de l'hémochromatose montre des lésions du foie, du pancréas, de la peau, du coeur, des glandes endocrines et du tractus digestif.

- Le foie est hypertrophique, de coloration brun rouille, extrêmement dur à la coupe, crissant sous le couteau. A un stade assez tardif, il présente aussi une nodulation extrêmement fine. Histologiquement, on voit une fibrose périportale.

Le fer est très abondant dans les hépatocytes, les cellules de Kupffer et les macrophages de la sclérose. Au stade tardif, se constitue une cirrhose, avec apparition de nodules de régénération et d'une fibrose annulaire.

- Le pancréas est induré, de coloration brun rouille. Histologiquement, il existe une fibrose intra- et péri-lobulaire mais sans modification des îlots de Langherans. On trouve du pigment ferrique dans les cellules exocrines, endocrines (diabète) et dans la sclérose.

- La peau est de coloration bronzée, due surtout à un excès de mélanine. Le dépôt ferrique se trouve autour des annexes.

- Le coeur est gros, mou et flasque. Le pigment ferrique se trouve dans les fibres myocardiques aux deux pôles nucléaires. Les fibres se nécrosent secondairement, ce qui entraîne de la sclérose.

- Les glandes endocrines atteintes sont l'hypophyse, la surrénale (zone glomérulée), la thyroïde.

- Dans le tube digestif, on trouve du pigment dans la partie profonde des glandes de la muqueuse gastrique fundique.

3-5- L'anthracose et silicoses

L'anthracose est l'accumulation de charbon dans les poumons, ou dans les systèmes de drainage lymphatique. L'anthracose se caractérise par sa coloration noire sur les coupes colorées ou non. Elle n'entraîne pas de lésion par

elle-même, mais peut être associée à des cristaux de silice responsables de sclérose (anthraco-silicose).

Macroscopie

Le poumon a un aspect ardoisé ou noirâtre. Les ganglions thoraciques sont noirs à la coupe.

Histologie

Le pigment anthracosique est d'abord accumulé dans les cellules macrophagiques (cellules à poussière) puis il est repris par le système lymphatique dans les cloisons intra-alvéolaires et surtout le long des axes broncho-vasculaires.

C'est là qu'il s'accumule pour finalement être drainé dans les ganglions lymphatiques.

Asbestose

L'amiante est un silicate complexe se présentant sous la forme de longues fibres en aiguilles. Inhalées dans le parenchyme pulmonaire, celles‑ci sont peu à peu recou­vertes d'un matériel protéique et forment les corps asbes­tosiques, segmentés. La présence de fibres d'amiante induit une réaction macrophagique et gigantocellulaire, évoluant vers une fibrose, par un mécanisme similaire à celui mis en jeu dans la silicose. Les lésions de fibrose débutent dans les régions sous‑pleu­rales des lobes inférieurs.

Outre l'insuffisance respiratoire liée à l'asbestose, l'ex­position à l'amiante prédispose au cancer. Les mésothé­homes pleuraux, et plus rarement péritonéaux, peuvent succéder à l'exposition à un type particu­lier d'amiante (amiante bleue), tandis que l'amiante commune accroît le risque de carcinome bronchique, surtout chez les fumeurs de cigarettes.

3-6- Le tophus goutteux

C'est l'accumulation dans le tissu interstitiel de cristaux d'urate de calcium; il s'y associe généralement une hyperuricémie. Les facteurs de risque sont l'obésité et l'alimentation.

Macroscopie

C'est une tuméfaction qui siège surtout sur les petites articulations distales (mains et pieds) mais aussi au niveau des coudes, des genoux et des cartilages auriculaires.

Histologie

Le dépôt d'urate se présente comme une substance d'aspect peigné, peu colorable, entourée d'une réaction macrophagique, histiocytaire, très peu gigantocellulaire. Cette substance peut disparaître partiellement ou totalement, lors de la fixation formolée.

Cytologie

Le liquide articulaire contient de très nombreux polynucléaires, souvent altérés. Le microscope à polarisation permet de visualiser les cristaux dans le liquide frais. Ils sont biréfringents, allongés et à extrémité rectangulaire.

Il s'agit le plus souvent d'une goutte « primitive », c'est‑à‑dire de cause indéterminée, cependant, une faible proportion de cas sont liés à un accroissement du métabolisme des acides nucléiques, comme au cours d'une leucémie ou chez les insuffisants rénaux chroniques qui ont une excrétion nulle d'urate.

Les accès aigus de goutte sont déclenchés par la cris­tallisation d’urate dans les articulations, ce qui entraîne une réaction inflammatoire aiguë. Avec le temps, peut se développer une arthrite chronique, s'accompagnant d'une réaction granulomateuse chronique à cellules géantes. Ces cellules géantes s'agglutinent autour de résidus de cristaux d'urate. La synoviale est inflammatoire et fibreuse ; cette masse inflammatoire, ou patinas, peut éroder le cartilage sous‑jacent.  Les tophus goutteux des tissus mous ont le même aspect histologique.

3-7- Les calcifications

La quasi-totalité du calcium de l'organisme est située dans le tissu osseux et dans les dents. De façon pathologique, des dépôts calcaires anormaux peuvent se produire en dehors de ces deux localisations. La cause principale est

l'hypercalcémie secondaire à une hyperparathyroïdie. Les calcifications liées à une hypercalcémie intéressent des tissus sains (non lésés antérieurement); les tissus et organes, objets de ces calcifications, sont surtout les vaisseaux sanguins et les reins: le dépôt apparaît en microscopie après coloration standard sous forme de petites masses amorphes ou de fins

granules de coloration violacée. Les petits vaisseaux de la peau, du cerveau, du pancréas, du rein, du corps thyroïde sont plus souvent atteints. Dans les reins, on trouve les précipitations calcaires dans les membranes basales, l'épithélium

des tubes et le tissu interstitiel: ces dépôts sont connus sous le nom de néphrocalcinose.

Les causes les plus fréquentes des hypercalcémies sont les tumeurs malignes ostéo-destructrices primitives ou métastatiques. Les autres causes sont l'hypervitaminose D, l'hyperparathyroïdisme primitif (par tumeur ou hyperplasie)

ou secondaire à une insuffisance rénale. Certaines hypercalcémies sont primitives.

Les calcifications dystrophiques surviennent avec des anomalies cellulaires et tissulaires, à type de nécrose, de modifications des substances interstitielles ou dans les tumeurs.

- Nécrose tissulaire: c'est l'un des facteurs importants de calcification dystrophique (ex: cytostéatonécrose, nécrose caséeuse tuberculeuse, parasitaire, foyers hémorragiques...). L'athérosclérose réunit les deux principales conditions de calcification dystrophique, la nécrose et les hémorragies.

- Lésions des substances intercellulaires: certaines modifications physico-chimiques du collagène suscitent la précipitation de sels calcaires:

. dépôts fibrinoïdes (valves cardiaques dans le rhumatisme articulaire aigu)

. hyalinose (calcifications des myomes utérins).

-          Tumeurs (ex: méningiomes, carcinome papillaire de la thyroïde, microcalcifications du cancer du sein)

-          Certains dépôts calcaires sont localisés et sans cause connue: calcinose pseudo-tumorale du coude, de la hanche, de la fesse, sans cause apparente.

3-8- Les thésaurismoses

Aussi appelées " maladies de surcharge ", ce sont des maladies génétiques très rares; elles sont dues à l'accumulation le plus souvent intra-cellulaire de substances normalement présentes, mais dont la chaîne métabolique est perturbée

généralement par un déficit enzymatique ou du transport intra-cellulaire. La substance est stockée dans les lysosomes qui grossissent et s'accumulent. Les organes atteints sont ceux où la substance est normalement métabolisée et ceux

qui contiennent des cellules riches en lysosomes (système mononucléé phagocytaire).

Les substances accumulées sont des glucides simples ou complexes ou des lipides complexes. Par exemple :Maladie de Gaucher.

3-9-. L'amylose

3-9-1- Définition - Généralités

Le terme d' «amylose» regroupe un ensemble de maladies caractérisées par le dépôt extracellulaire sous forme fibrillaire d'un matériel protéique autologue devenu insoluble. Les dépôts d'amylose peuvent être localisés, limités à certains tissus, ou diffus, touchant de nombreux organes. La symptomatologie dépend du siège et de l'importance des dépôts. L'analyse biochimique a montré l'existence de nombreuses protéines amyloïdes permettant d'élaborer une classification des amyloses.  L’amylose arrive secondaire a tous les maladies chroniques comme la lèpre, tuberculose, arthrite rhumatoïde. Il est fréquent chez ceux qui subissent la dialyse fréquente pour une insuffisance rénale.  Il y a les amylose primaires héréditaires et la maladie d’Alzheimer (démence sénile) est un amylose cérébral primaire. On voit l’amylose chez les chevaux utilisés pendant longtemps pour la production des sérums antitétaniques.  La manifestation le plus frequent est l’albuminurie à cause de l’amylose rénale.

3-9-2- Physiopathologie

3-9-2-1- Nature de la substance amyloïde

L'analyse biochimique de la substance amyloïde extraite des tissus a montré qu'elle est constituée pour 90% d'un composant fibrillaire, de nature protéique, caractéristique de chaque variété d'amylose et, pour 10%, d'un composant non fibrillaire ou composant P, glycoprotéique commun à toutes les amyloses.

3-9-2-2- Les fibrilles amyloïdes

- Structure des fibrilles :

Les fibrilles ont un aspect caractéristique et identique dans toutes les variétés d'amylose. Elles sont rectilignes, enchevêtrées les unes aux autres et mesurent de 7 à 10 nm de diamètre. Une fois déposées elles persistent dans les

tissus car, in vivo, elles sont résistantes aux processus normaux du catabolisme protidique. Cela est dû au fait qu'elles sont constituées de chaînes polypeptidiques arrangées en feuillets plissés.

- Mécanisme de la fibrillogénèse :

Les fibrilles amyloïdes se forment à partir d'une protéine précurseur autologue. Il peut s'agir d'une protéine normale présente en excès ou, plus souvent, d'une protéine anormale (soit par mutation génétique, soit par altération acquise). La protéolyse incomplète du précurseur entraîne la formation de fragments protéiques amylogènes.

- Nature de la protéine amyloïde fibrillaire :

On connaît actuellement plus d'une quinzaine de protéines amyloïdes. Les protéines les plus importantes responsables d'une amylose systémique sont les protéines AL (dérivées des chaînes légères lambda ou kappa des immunoglobulines). Des mutations génétiques de la transthyrétine sont à l'origine d'amyloses héréditaires avec neuropathie grave (neuropathie familiale portugaise). La b2-microglobuline est la protéine amyloïde de l'amylose ostéo-articulaire, du patient dialysé chronique.

Plusieurs hormones sont à l'origine d'amylose localisée endocrinienne. La protéine b est la protéine amyloïde de l'amylose cérébrale de la maladie d'Alzheimer.

3-9-2-3- Le composant P de l'amylose

Toutes les amyloses comportent un même composant non fibrillaire, ou composant P. C'est une glycoprotéine produite par le foie, appartenant à la famille des pentraxines. Le composant P se fixe étroitement aux fibrilles amyloïdes par une

liaison dépendante du calcium. Le composant P pourrait ainsi inhiber la dégradation enzymatique des protéines amyloïdes. On peut évaluer la distribution des dépôts d'amylose dans l'organisme en réalisant une scintigraphie au composant P marqué.

3-9-3- Anatomie pathologique

3-9-3-1- Macroscopie

Les organes infiltrés par l'amylose ont souvent une taille et un volume augmentés et sont de coloration plus pâle que les organes normaux : foie et rein "vieil ivoire", rate "jambon cuit". Les dépôts amyloïdes de la langue entraînent une macroglossie. Les dépôts sous-cutanés entraînent la formation de masses jaunâtres très caractéristiques (périorbitaires, palpébrales). Les organes infiltrés par l'amylose ont un aspect cireux et une consistance ferme.

3-9-3-2- Histologie

Quelle que soit sa localisation l'amylose possède des caractéristiques histologiques bien particulières qui permettent le diagnostic.

- Diagnostic histologique de l'amylose.

Les dépôts amyloïdes sont EXTRACELLULAIRES. Ils se font au contact des matrices extracellulaires, dans les structures vasculaires (petites artérioles de tout l'organisme, sinusoïdes hépatiques, glomérules rénaux...) et dans le tissu

conjonctif interstitiel des parenchymes ou des organes (derme, chorion des muqueuses digestives, tissu adipeux, périnèvre, synoviale articulaire etc...). L'architecture des tissus atteints est généralement préservée.

Les dépôts amyloïdes sont amorphes, ne contiennent pas de noyaux et n'entraînent pas de réaction inflammatoire à leur contact. Ils étouffent progressivement les structures normales. Ils sont chromophiles (rose à l'hématéine éosine, vert au

trichrome au vert lumière).  Ils sont positifs au PAS et métachromatiques au violet de Paris (ces 2 propriétés sont dues à la fraction glucidique du composant P). La coloration spécifique de l'amylose est nécessaire pour affirmer le diagnostic

est le Rouge Congo. Dans l'espace ménagé entre deux feuillets anti-parallèles les molécules de Rouge Congo viennent s'accrocher. Les dépôts amyloïdes sont alors colorés en rouge.

L'observation de la lame en lumière polarisée (2 filtres croisés) montre une biréfringence verte-jaune, spécifique des dépôts amyloïdes (car due à l'arrangement anti-parallèle).

Au microscope électronique les dépôts d'amylose sont faits de fibrilles caractéristiques.

-. Comment déterminer la nature de la protéine amyloïde ?

L'étude immunohistochimique permet de caractériser, à l'aide d'anticorps spécifiques, la protéine amyloïde. Cette étude se fait préférentiellement sur un prélèvement congelé.

Amylose AL. La protéine amyloïde est une chaîne légère d'immunoglobuline (lambda plus fréquemment que kappa). L'amylose AL frappe principalement le rein, le foie, le coeur et le tissu sous-cutané. Elle se rencontre au cours des

dysprotéinémies (myélome multiple, maladie de Waldenström, gammapathie monoclonale bénigne).

Amylose AA. La protéine amyloïde est la protéine AA. Les dépôts s'observent principalement dans le rein, le tube digestif, les glandes endocrines. L'amylose AA caractérise l'amylose "réactionnelle", compliquant les maladies

inflammatoires chroniques (maladies rhumatismales, maladies intestinales), les infections chroniques (tuberculose, escarres infectés des paraplégiques) et certains cancers.

L'amylose AA complique aussi une maladie hérédo-familiale : la maladie périodique ou fièvre méditerranéenne familiale, qui touche certaines populations du bassin méditerranéen.

Les autres variétés d'amylose sont plus rares et, en fonction des circonstances cliniques, le pathologiste utilisera tel ou tel anticorps pour déterminer la nature de l'amylose : anticorps anti-transthyrétine dans le cas d'une amylose nerveuse familiale ; anticorps anti-b2 microglobuline dans le cas d'une amylose du canal carpien chez un hémodialysé etc...

    Les reins sont un site de prédilection des amyloses systé­miques. L'insuffisance rénale est une de leurs plus sérieuses complications, responsable de la majeure partie des décès imputables à l'amylose. Dans une femme de 58 ans, après vingt ans d'évolution d'une polyarthrite rhumatoïde, on voit que les glomérules sont plein de substance amyloide.

La substance amyloïde commence habituellement à se déposer dans le mésangium glomérulaire et autour de la membrane basale des capillaires, entrainant progressive­ment une obstruction de la lumière capillaire, une destruction des cellules endothéliales du glomérule. Celui‑ci peut éventuellement être totalement remplacé par des dépôts amyloïdes confluents. Parallèlement, les parois des artères et arté­rioles du rein sont infiltrées par l'amylose, source d'une hypovascularisation favorisant l'ischémie du rein. L'ischémie tubulaire peut encore être aggravée par des dépôts interstitiels péritubulaires et conduire à une atro­phie tubulaire marquée. Sur la coloration usuelle par H&E, la substance amyloide apparaît homogène et éosinophile (rose), difficile à distinguer du collagène ou de dépôts hyalins. Les méthodes utilisant le rouge Congo ou le rouge Sirius perrnettent un diagnostic facile, la substance amyloïde étant soulignée en rouge.

L'amylose rénale se manifeste généralement par une protéinurie parfois assez importante pour entrainer un syndrome néphrotique. L'accumulation des dépôts amyloïdes conduit à une ischémie glomérulaire et une atrophie tubulaire, qui aboutissent à l'insuffisance rénale.

3-9-3-3- Quel organe biopsier pour faire le diagnostic d'amylose ?

Le diagnostic d'amylose systémique nécessite une biopsie tissulaire pour être confirmé, et le rectum est le site le plus souvent biopsié.  L'examen est peu invasif pour le malade, mais il est nécessaire que le prélèvement soit assez profond car les artérioles de la sous-muqueuse sont atteintes de façon préférentielle. Les biopsies rectales permettent de détecter les dépôts amyloides dans les vaisseaux sous‑muqueux, dans 60 à 70 % des amyloses systémiques. La détection d'une amylose des petits vaisseaux est souvent très délicate ; une coloration spéciale (rouge Congo) peut être d'un grand secours diagnostique.

La biopsie rénale peut être indiquée s'il existe une protéinurie. La biopsie hépatique par voie transpariétale est contre-indiquée en raison du risque hémorragique.

Dans les amyloses localisées, ou touchant préférentiellement un organe ou un tissu, on fera un prélèvement de celui-ci (synoviale ou canal carpien dans l'amylose des dialysés chroniques, nerf périphérique dans l'amylose des

neuropathies familiales).

 

CHAPITRE 4   INFLAMMATION

 

Le processus inflammatoire est l'ensemble des phénomènes réactionnels déclenchés, dans un organisme vivant pluricellulaire, par l'agression d'un agent pathogène quel qu'il soit. C'est un phénomène omnitissulaire se déroulant de

façon préférentielle dans le tissu conjonctif qui normalement tend à limiter et à réparer les effets de l'agression. Il prend fin avec la réparation ou la cicatrisation de la lésion. Il ne peut se dérouler que dans un tissu vascularisé (donc, pas dans certains tissus normalement avasculaires, comme le cartilage, la cornée).  C’est un processus bienveillant pour le corps qui  favorise, par exemple, l’arrive de plusieurs leucocytes dans l’endroit d’une infection.  Le processus puisse devienne excessive (par exemple dans les conflits immunitaires) quand on utilise les « anti-inflammatoires » mais en général l’inflammation est souhaitable pour une guérison.

Les causes sont multiples et représentent les agents pathogènes. Elles déterminent des lésions cellulaires ou tissulaires qui vont déclencher l'inflammation.

- causes physiques (traumatisme, chaleur, froid, rayonnement, courant électrique)

- causes trophiques par défaut de vascularisation

- causes chimiques (acides, bases, corps "étrangers" exogènes ou endogènes)

- causes biologiques (germes, bactéries, virus, parasites, champignons)

- conflit immunitaire

On note:

. que l'agent pathogène peut être endogène ou exogène

. que les causes infectieuses (micro-organismes) ne constituent qu'une petite partie des causes de l'inflammation. On verra que certaines causes déterminent des lésions dont la morphologie est particulière d'où la notion d'inflammation spécifique (cf 4-4 , 4-5 et 4-6). D'autre part, un même agent pathogène peut entraîner des réactions inflammatoires différentes selon l'hôte d'où l'importance des facteurs liés à l'hôte (facteurs favorisants ou facteurs protecteurs). Le déroulement du processus inflammatoire est toujours le même. Il évolue en trois stades successifs:

- un stade caractérisé par les réactions vasculo-sanguines

- un stade caractérisé par les réactions cellulaires (phase productive)

- un stade de cicatrisation.

4-1- Phase vasculaire de l'inflammation

Les réactions vasculo-sanguines regroupent 3 phénomènes:

- la congestion active

- l' oedème inflammatoire

- la diapédèse leucocytaire

La congestion active est due à une vasodilatation survenant après une brève phase de vaso-constriction qui favorise l'hémostase. Elle est artériolaire puis capillaire, d'où une augmentation du débit sanguin mais un ralentissement

circulatoire. Elle se traduit par une distension des capillaires qui apparaissent gorgés de sang, bordés par un endothélium turgescent. Elle est déterminée par:

- un mécanisme nerveux (nerfs vasomoteurs)

- un mécanisme chimique impliquant l'histamine, la sérotonine, les kinines et les prostaglandines. L'action de l'histamine mastocytaire (les mastocytes sont les leucocytes qui habite les tissus et sont capable de produir l’histamine, serotonine et des autres substances vaso-actifs)  n'explique que les réactions vasculaires précoces, qui sont relayées notamment par les kinines.

L' oedème inflammatoire est un phénomène actif dû au passage, à partir des vaisseaux congestifs, vers le milieu interstitiel, d'un liquide proche du plasma. Ce passage est lié à l'augmentation de la pression hydrostatique et

surtout à l'augmentation de la perméabilité de la paroi vasculaire des capillaires et des veinules.

L'oedème a pour conséquence:

1- de diluer le foyer inflammatoire

2- de limiter ce foyer par une barrière fibrineuse (fibrinogène)

3- de concentrer sur place les moyens de défense humoraux (immunoglobulines, complément) et apporter des médiateurs chimiques

4- de ralentir le courant circulatoire par hémoconcentration, ce qui favorise le phénomène suivant, la diapédèse leucocytaire.

L' oedème inflammatoire donne dans une cavité un exsudat riche en protéines, ce qui l'oppose au transsudat.

L'érythrodiapédèse est un phénomène pathologique traduit par le passage d'hématies hors des vaisseaux, ce qui détermine des hémorragies interstitielles. Elle implique des lésions des parois capillaires; elle est importante dans

certaines inflammations. La diapédèse leucocytaire est la traversée active des parois vasculaires par les

leucocytes. Elle a surtout été étudiée sur les polynucléaires mais intéresse également les lymphocytes et les monocytes circulants. Elle est favorisée par le ralentissement circulatoire, la turgescence endothéliale, l'afflux leucocytaire.

Elle débute par la margination des leucocytes qui adhèrent à la paroi endothéliale. Les polynucléaires émettent ensuite des pseudopodes, s'infiltrent entre les cellules endothéliales, puis traversent la membrane basale.

L'accolement se fait grâce à l'interaction des molécules d'adhérence spécifiques présentes à la surface de la cellule endothéliale et du polynucléaire (cf  chapitre 2-1-4-3). Morphologiquement, la diapédèse leucocytaire se manifeste par

un infiltrat inflammatoire périvasculaire.

Anatomie pathologique

La prédominance de la réaction vasculaire caractérise les inflammations aiguës. Elles ont généralement un début brutal et une évolution brève. On en distingue cinq formes:

1 - L'inflammation congestive: elle est fugace, rapidement résolutive, traduite par une simple congestion artériolaire et capillaire          exemple: l'érythème solaire

2 - L'inflammation oedémateuse: elle est caractérisée par une exsudation séreuse pauvre en fibrine        exemples: l'urticaire.

3 - L'inflammation fibrineuse: elle comprend une exsudation plasmatique plus ou moins riche en fibrine, qui peut aboutir par coagulation de la fibrine à la constitution de dépôts solides

exemples: les fausses membranes de l'angine diphtérique; enduit fibrinoleucocytaire de l'ulcère gastrique

4 - L'inflammation fibrino-leucocytaire: associé à un exsudat fibrineux, l'afflux leucocytaire est plus ou moins important, par diapédèse       exemple: l'alvéolite fibrino-leucocytaire de l'hépatisation grise de la pneumonie

5 - L'inflammation hémorragique: il existe une infiltration d'hématies extravasées. Cette érythrodiapédèse est la conséquence d'une fragilisation de l'endothélium. Elle est due à l'agent pathogène lui-même ou à une perturbation

vasculaire antérieure avec stase.           exemple: le syndrome grave des maladies infectieuses

4-2- Phase cellulaire de l'inflammation

 

4-2-1- Physiopathogénie

Les phénomènes vasculo-exsudatifs initiaux permettent l'arrivée dans le foyer inflammatoire des leucocytes. Les premiers sur place (environ 6 heures) sont les polynucléaires. Ils sont le stigmate morphologique d'une inflammation aiguë. En fonction de la cause de l'inflammation, ceux-ci pourront persister sur place et s'accumuler en étant à l'origine d'une suppuration. Le plus souvent, les polynucléaires sont progressivement remplacés sur le site inflammatoire par les

cellules mononucléées. Parmi celles-ci, les macrophages ont pour fonction d'assurer la détersion grâce à leur capacité de phagocytose. Il s'y associe des lymphocytes et des plasmocytes qui participent à la réponse immune spécifique de

l'antigène. Lorsque l'inflammation se chronicise, l'infiltrat inflammatoire est généralement constitué d'une majorité de cellules mononucléées.

Ces cellules arrivent dans la circulation sanguine et quittent les capilaires par un processus de margination puis la diapédèse leucocytaire.  Dans la diapedese les leucocytes traversent le mur des parois vasculaires par les pseudopodes forcés entre les cellules de l’endothelium.

La composition cellulaire de l'infiltrat inflammatoire varie donc en fonction du temps. Elle varie également en fonction de la cause de l'inflammation, et un type cellulaire peut être largement prédominant sur les autres. Au niveau du site de l'inflammation sont également sécrétés de nombreux facteurs de croissance qui permettent la multiplication de néovaisseaux, des fibroblastes du tissu interstitiel et éventuellement la régénération du tissu lésé.

4-2-2- Anatomie pathologique

A la période aiguë de l'inflammation, c'est l'infiltration par les polynucléaires qui prédomine:   La suppuration est caractérisée par la présence de pus qui contient des débris nécrosés et des polynucléaires normaux ou altérés.

Exemple 1: L'appendicite aiguë : l'épithélium de surface, de type colique, est abrasé et remplacé par un enduit fibrinoleucocytaire. Le chorion (couche de tissu conjonctif sous un épithélium d’où vienne sa circulation sanguine) sous-jacent est massivement infiltré par de nombreux polynucléaires neutrophiles parfois altérés. Les polynucléaires peuvent également infiltrer la sous-muqueuse et la musculeuse. Un enduit fibrinoleucocytaire est parfois adhérent au niveau de la séreuse et atteste alors d'une péritonite associée.

Exemple 2: Inflammation aiguë pulmonaire : pneumonie franche lobaire aiguë

Une cause fréquente d'inflammation aiguë pulmonaire est une infection bactérienne entraînant une pneumonie franche lobaire aiguë. Dans ce cas, tout un lobe se densifie à cause de l'afflux massif d'oedème, de fibrine et de neutrophiles dans les espaces alvéolaires. Ce type de pneumonie est le plus souvent dû au pneumocoque (Streptococcus pneunioniae).

Les alvéoles occupés par un matériel fibrino­leucocytaire de coloration violette (essentiellement des polynucléaires neutrophiles), associé à de la fibrine. C'est ce que l'on appelle densification. Les parois alvéolaires sont à peine discernables. L'exsudat inflammatoire dense est nettement limité par la scissure interlobaire. Le poumon montre les modifications très précoces de l'inflammation aiguë, avec un exsudat séreux rose pâle au sein des alvéoles et la phase toute débutante de l'émigration des neutrophiles, aboutissant à quelques cellules dispersées au sein des espaces alvéolaires.

Les parois alvéolaires ont des capillaires congestifs. Les espaces alvéolaires sont comblés par un exsudat très riche en polynucléaires enserrés dans les mailles d'une fibrine colorée en rose. A cause de sa similarite au foie on appel ce stade « hepatisation rouge ».  Quelques cellules histiocytaires (macrophages), plus grandes et pâles, arrivent. Elles sont en général peu nombreuses à la phase aiguë. En l'absence de traite­ment, trois évolutions sont possibles. Le décès peut survenir; il peut exister une résolu­tion complète; ou, rarement, une organisation de l'exsudat aboutissant à une fibrose pulmonaire définitive.

Ordinairement apres environ 10 jours il y ait une résolution avec la recrutement des macrophages pour phagocytose les neutrophiles morts, les hématies extraversées et les autres débris cellulaires. Avec l’arrivé des macrophages le poumon prend une forme de « hépatisation grise ». Dans de telles circonstances, le processus de résolution de l'exsudat peut avoir lieu sans que soient nécessaires les phases d'organisation et de réparation, ce qui ne laisse aucune cicatrice tissulaire résiduelle.  Avant l'ère des antibiotiques, cette maladie était une cause fréquente de décès chez des individus jeunes et auparavant sains.

L'oedème et le matériel protéique dégradé sont ensuite, avec les macrophages, résorbés vers la circula­tion par les vaisseaux des parois alvéolaires et les lymphatiques interstitiels, ou bien ils peuvent être évacués sous forme d'expectorations brunâtres. Les espaces alvéolaires sont ainsi débarrassés de l'exsudat et peuvent de nouveau participer aux échanges gazeux. La régénération des cellules du revêtement alvéolaire complète la restauration de structures et de fonctions normales.

Exemple 3  L' abcès se constitue en deux phases:

- une phase phlegmoneuse marquée par des phénomènes vasculaires et exsudatifs importants: congestion, oedème, diapédèse. Le foyer atteint est large, prolongé par une lymphangite;

- une phase de collection caractérisée par la nécrose purulente. Les lésions sont circonscrites. Le pus occupe le centre d'une poche inflammatoire. La paroi de cette poche comprend, de dedans en dehors, les différents aspects du

processus inflammatoire. On distingue alors histologiquement:

. la zone centrale, constituée par la nécrose purulente;

. la paroi qui comprend deux zones intriquées: la partie interne comporte des phénomènes vasculaires de congestion, d' oedème, de diapédèse; la partie externe correspond aux phénomènes de réparation (avec apparition de macrophages,

néogénèse vasculaire et prolifération fibroblastique). La constitution de cette couche permet la limitation et la collection du foyer purulent.

Le traitement d’un abces est la sortie du pus et l'évolution de l'abcès est favorable après détersion soit spontanée ou chirurgicale. Il persiste une cicatrice fibreuse. L'évolution peut être défavorable par progression de la suppuration si les phénomènes de nécrose l'emportent sur les mécanismes de collection. L'évolution peut être défavorable par fistulisation, n'aboutissant qu'à une détersion insuffisante. L'évolution peut se faire par enkystement secondaire de la nécrose, si la production de collagène est exagérée ou si la détersion n'a pas lieu. Il peut exister, dans les mêmes conditions, une calcification de la nécrose.

L' inflammation gangréneuse: elle est caractérisée par une nécrose tissulaire extensive en rapport avec des obstructions vasculaires ou des infections à germes anaérobies (appendicite, cholécystite).

Certaines situations pathologiques empêchent ou retardent la cicatrisation normale. C'est alors une inflammation chronique, et l'infiltrat est à prédominance de cellules mononucléées.

 

Sommaire : INFLAMMATION – un processus BIENVEILLANT :

 

Defn. : Le processus inflammatoire est l'ensemble des phénomènes réactionnels déclenchés, dans un organisme vivant pluricellulaire, par l'agression d'un agent pathogène quel qu'il soit.

 

Généralités

C’est un processus qui tend à limiter et à réparer les effets de l'agression.

C'est un phénomène omnitissulaire se déroulant de façon préférentielle dans le tissu conjonctif .

Il prend fin avec la réparation ou la cicatrisation de la lésion.

C’est un processus BIENVEILLANT pour le corps qui  favorise, l’organisation de la défense aux agressions.

(Le processus puisse devienne excessive (par exemple dans les conflits immunitaires) quand on utilise les « anti-inflammatoires » mais en général l’inflammation est souhaitable pour une guérison et les anti-inflammatoires prolongue une infection.)

 

Mécanismes de bienveillance:

1. Vasoconstriction pour hémostase, puis la vasodilatation – amene plus de sang (oxygène, glucose, anticorps etc) a l’endroit lesé.

2. L'œdème a pour conséquence:

- de diluer le foyer inflammatoire

- de limiter ce foyer par une barrière fibrineuse (fibrinogène)

- de concentrer sur place les moyens de défense humoraux (immunoglobulines, complément) et apporter des médiateurs chimiques

- de ralentir le courant circulatoire par hémoconcentration, ce qui favorise la margination puis la diapédèse leucocytaire.

3.        Il y a la stimulation de la production des leucocytes (leucocytose)

- La diapédèse leucocytaire – permet le commencement de phagocytose des pathogènes..

- La sécrétion de nombreux facteurs de croissance permettent la multiplication de néovaisseaux, des fibroblastes du tissu interstitiel et éventuellement la régénération du tissu lésé.

 

Les stéroïdes :

1.        Favorise l’infection.

2.        Diminue la robustesse des cicatrices.

3.        Cause une leucopenie

 

Une étude :

Jusqu'à recemment on a donné les stéroïdes pour diminuer l’œdème des contusions cérébrales.  Une étude à double aveugle des stéroïdes après contusions cérébrales sévères par le « Medical Research Council » publie dans le Lancet en octobre 2004 avec 10,000 malades de 239 hôpitaux en 49 pays a montré que 21% des malades était morte avec stéroïdes par rapport avec 18% sans stéroïdes.  Leur conclusion:

“Il n’y a pas d’évidence que les stéroïdes sont bénéfiques.  Ils peuvent être inutiles ou même malfaisants.  En théorie ils doivent aider (dans loedeme cerebrale) mais l’évidence est qu’ils sont dangereuses.”

 

4-3-1- La cicatrisation normale

Le tissu formé après la phase vasculo-exsudative de l'inflammation est le bourgeon charnu ou blastème de régénération (Ang : tissu de granulation, granulome inflammatoire ou granulome). Il comprend:

- une substance interstitielle abondante, oedémateuse

- de nombreux capillaires dilatés, congestifs à disposition radiaire

- des cellules qui forment une population dense et polymorphe qui constitue l' infiltrat inflammatoire, ou granulome inflammatoire et associe :

. des polynucléaires, parfois éosinophiles

. des lymphocytes et des plasmocytes (issue des lymphocytes qui produissent les anticorps)

. des macrophages

. des fibroblastes

. des mastocytes.

Le terme de granulome inflammatoire (ou, sous forme simplifiée, de granulome) peut être assorti d'un adjectif qui précise

- la cause de la lésion; exemple: granulome à corps étranger (cf chapitre 4-4).

- la population cellulaire prédominante; exemples: granulome plasmocytaire, granulome histiocytaire, granulome épithélioïde.

A partir du bourgeon charnu ou blastème de régénération se fera la cicatrisation.  L'évolution du processus inflammatoire se fait souvent vers une cicatrisation complète, sans séquelle, c'est-à-dire avec restitution ad integrum des tissus préexistants.

Exemples: cicatrisation parfaite du tissu musculaire lisse utérin après césarienne; reconstruction osseuse après cal fracturaire.

C'est aussi le cas des lésions de très petite taille, ou de nombreuses atteintes du tissu conjonctif. La cicatrisation commence au bout de quelques jours. La cicatrice n'est pas stable avant un an.

Physiopathogénie

Trois conditions sont nécessaires à une bonne cicatrisation :

1. La détersion (débridement) est obligatoire s'il existe un foyer de nécrose ou des débris tissulaires qu'il faut évacuer. Si les débris nécrosés sont peu abondants, la détersion est assurée par les macrophages ( phagocytose, digestion

intralysosomiale complète ou élimination des déchets par le système lymphatique ou un conduit naturel).

Si les produits nécrosés sont abondants, il faut une détersion externe:

- spontanée: liquéfaction de matériel nécrosé ( pus) et élimination : par fistule dans un conduit naturel (vomique de l'abcès du poumon) ou par fistulisation à la peau ; parfois élimination en bloc par lyse à la périphérie du tissu nécrosé sous l'action des phagocytes (exemple: élimination du bourbillon du furoncle).

- chirurgicale (parage)

2. La coaptation: c'est la contraction du foyer inflammatoire avec rapprochement et même affrontement de ses berges. Elle peut être spontanée (par exemple dans la peau) ou artificielle (suture chirurgicale, greffe, ajustement des extrémités

osseuses...). 

3. La bonne vascularisation est indispensable pour l'apport des cellules et des substances nécessaires à la réparation. Si la vascularisation est mauvaise, le passage à la chronicité est un risque (ulcère variqueux...). (Les sutures trop serrées diminueront la circulation.)

Anatomie pathologique

Le bourgeon charnu. L'épithélium de surface est totalement abrasé. Le conjonctif sous-jacent contient de nombreux néovaisseaux à disposition radiaire, bordés par un endothélium turgescent. L'infiltrat leucocytaire est polymorphe mais avec une majorité de cellules mononucléees. La surface est bordée par un enduit fibrino-leucocytaire.

Une cicatrice cutanée récente, puisse etre consécutive à une simple incision pour biopsie d'une tumeur cutanée. Ce tissu fibroblastique forme une zone cicatricielle, dont la teinte pâle tranche sur la coloration rose du collagène dermique normal, situé de part et d'autre. Il n'y a pas d'annexe cutanée au sein de la cicatrice. Pendant les mois ou les années qui suivent, la densité cellulaire de la cica­trice diminue, les capillaires sanguins disparaissent progressivement et la cicatrice se rétracte ; ainsi, au bout de plusieurs années, une cicatrice cutanée peut être devenue invisible à l'oeil nu. Noter que la cicatrisation de la peau ou d'une muqueuse implique une épithélialisation de la surface par la prolifération de l'épithélium des berges de la perte de substance (c'est‑à‑dire régénération épithéliale).

4-3-2- Cicatrisation pathologique: la fibrose

Parfois, en particulier lorsque les conditions nécessaires à une bonne cicatrisation ne sont pas remplies, l'évolution est moins favorable. Le bourgeon charnu se développe exagérément. On parle alors de pseudotumeur inflammatoire. Beaucoup d'organes détruits n'ont pas la capacité de régénérer du fait de l'existence de cellules spécialisées (fibres myocardiques, glomérules rénaux, neurones...). Le parenchyme détruit initialement est remplacé par une fibrose. La fibrose se définit comme l'augmentation de la trame conjonctive d'un tissu.  Elle peut être:

. jeune: ferme, sans être dure, peu dense, très cellulaire, riche en éléments inflammatoires;

. ancienne: dure, très peu cellulaire, surtout constituée de fibres collagènes. Au maximum est constituée la sclérose hyaline (hyalin: aspect vitreux et homogène, de coloration eosinophile).

NB Il n’y a jamais une regeneration des fibres elastiques.  Donc il y a une perte progressive de tissu elastique avec l’age qui donne l’apparence d’age au visage etc..

La fibrose peut être:

. atrophique: remplaçant un parenchyme actif en rétractant l'organe (cicatrices de pyélonéphrite, d'infarctus du myocarde, l'infarctus rénal, cirrhose du foie...);

. hypertrophique: chéloïde: c'est une cicatrice hypertrophique, protubérante, par formation excessive de collagène.

La fibrose peut être:

. mutilante: cirrhose, sclérose d'enkystement d'un abcès, certaines fibroses pulmonaires;

. systématisée: fibrose portale et interportale du foie.

Un exemple récent de fibrose est donné par la resténose coronaire après une angioplastie coronaire transluminale. Cette angioplastie est une alternative aux pontages coronariens chirurgicaux pour traiter l'insuffisance coronarienne

athéroscléreuse symptomatique. La complication la plus préoccupante de cette angioplastie est la survenue, dans environ 30% des cas, d'une resténose coronaire dans les semaines ou les mois suivant une procédure initialement

efficace. Les lésions responsables de resténose sont une hyperplasie intimale sténosante, constituée d'une matrice extracellulaire abondante et de cellules fusiformes musculaires lisses migrées de la média. L'angioplastie induit des

lésions de rupture intimale, entraînant des modifications de la média. La récidive athéroscléreuse n'est plus retenue comme lésion favorisant la resténose.

Rarement, si sa cause disparaît, une fibrose peut régresser. Le plus souvent elle se stabilise ou s'aggrave, sous l'action répétée des agressions.  La fibrose est en général d'origine inflammatoire, mais elle peut également être due à d'autres causes: en particulier vieillissement tissulaire, cause métabolique, réaction au processus tumoral.

Physiopathogénie

Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la constitution de la fibrose ont été bien étudiés dans le foie. La fibrose hépatique est la conséquence d'une production excessive de protéines matricielles et d'une diminution de leur dégradation. C'est un processus dynamique impliquant plusieurs types cellulaires, dont les cellules de Ito (cellules

péri-sinusoïdales). Sous l'action de l’agent pathogene, ces cellules prolifèrent et se transforment en myofibroblastes. Les myofibroblastes synthétisent le conjonctif interstitiel qui donne naissance à la fibrose.

Anatomie pathologique

Les modes de cicatrisation pathologique sont extrêmement variés, et seuls deux exemples sont présentés.

Exemple 1: La cirrhose hépatique se définit par la perte de l'architecture lobulaire normale du foie (les espaces porte et les veines centrales ne sont plus visibles), avec des travées de fibrose arciforme délimitant des nodules. Au sein de cette fibrose sont présentes en quantité variable des cellules inflammatoires mononucléées, et il existe parfois une néogénèse canalaire. Dans les nodules les travées hépatocytaires sont désorientées. Dans la cirrhose d'origine alcoolique, on peut observer une stéatose, des corps de Mallory (corps rubannés rouges dans le cytoplasme des hépatocytes périportaux) et des mitochondries géantes. Une stéatose est également parfois visible.

Exemple 2: L'ulcère chronique gastrique est bien visible avec une large perte de substance de la muqueuse, s'étendant profondément jusqu'à la musculeuse. A ce niveau, la surface est recouverte d'un enduit fibrinoleucocytaire, reposant sur un bourgeon charnu riche en cellules inflammatoires. Plus en profondeur, un base fibreux remplace les différentes tuniques de la paroi, attestant du caractère chronique de l'ulcère. On peut également observer en profondeur une hyperplasie des plexus nerveux. En surface, à distance de l'ulcère, l'épithélium gastrique est souvent dédifférencié, ou peut présenter des zones de métaplasie intestinale. On observe parfois dans la lumière, au contact de l'épithélium gastrique, des Helicobacter pylori.

L'issue d'un ulcère chronique dépend des conditions qui favorisent soit le stimulus lésionnel de l'acidité gastrique, soit les processus locaux de réparation tissu­laire. Si c'est celle‑ci qui est favorisée, le tissu fibreux comble peu à peu le cratère de l'ulcère ; la muqueuse régénère à partir des berges de l'ulcère, tapissant la perte de substance épithéliale et protégeant ainsi le tissu fibreux de nouvelles agressions. L'ulcère guéri laisse donc une cicatrice fibreuse occupant tout ou partie de l'épaisseur de la paroi gastrique. En surface, la muqueuse paraît généralement plissée du fait de la rétraction de la cicatrice sous‑jacente.

L'élément essentiel conditionnant la guérison de l'ul­cère est la diminution de l'acidité gastrique obtenue, par exemple, par prise d'antagonistes des récepteurs H2. Les facteurs favorisant les processus de destruction comportent une éventuelle hypersécrétion acide gastrique (surtout pour l'ulcère duodénal) ou bien une baisse des capacités de réparation et de cicatrisation (pouvant résulter d'une prise de corticostéroïdes ou d'anti‑inflammatoires non stéroïdiens).

4-4- Inflammation spécifique : Le granulome épithélioïde et gigantocellulaire

Au cours de certaines inflammations, il est possible de mettre en évidence, dans les tissus, l'agent causal: parasites (exemple: bilharziose), champignons, germes, corps étranger. Une inflammation est dite spécifique quand elle comprend des lésions évocatrices d'une cause, ou d'un groupe de causes: par exemple, nécrose caséeuse de la tuberculose, cellules géantes à corps étrangers, aspect histologique de la lèpre, de la syphilis, de certaines viroses. Une inflammation peut avoir un aspect spécifique à certains stades de son évolution, et un aspect banal à d'autres stades: c'est le cas de la tuberculose.

4-4-1 Le granulome tuberculoïde

- Le granulome épithélioïde et gigantocellulaire est caractérisé par ses constituants cellulaires et par leur organisation.

- des cellules épithélioïdes sont des histiocytes à cytoplasme abondant,faiblement éosinophile et à limites floues, à noyau allongé ("en banane" ou "en semelle de chaussure");

- des cellules géantes, ou cellules de Langhans qui sont des histiocytes de très grande taille à cytoplasme très abondant et éosinophile, à noyaux très nombreux (plasmodes) rangés typiquement en demi-cercle;

- des lymphocytes en couronne périphérique.

Les cellules épithélioïdes sont jointives et semblent s'enrouler entre elles de façon pseudo-épithéliale. Elles sont mêlées à des cellules géantes, qui peuvent parfois manquer. La lésion est entourée par une couronne de lymphocytes, et

parfois des remaniements fibreux concentriques.

Le granulome tubercoloïde n'est pas spécifique en lui-même et peut correspondre à plusieurs pathologies.

- La tuberculose (cf infra)

- La sarcoïdose est rare en Afrique mais peut atteindre tous les viscères; elle est particulièrement fréquente dans l'appareil respiratoire. Les granulomes tuberculoïdes sont souvent confluents, et ne sont qu'exceptionnellement organisés autour d'un foyer de nécrose. Les cellules géantes peuvent contenir des inclusions appelées corps astéroïdes et corps de Schaumann. L'évolution du follicule sarcoïdosique se fait vers la sclérose, souvent hyaline, en petites travées qui dissocient les cellules épithélioïdes et géantes, puis les remplacent. Les granulomes sarcoïdosiques peuvent s'observer dans tous les organes, mais surtout en pratique dans les ganglions, les bronches, le foie, la peau et les glandes salivaires accessoires.

- La réaction à corps étranger est induite dans un tissu par la présence d'une substance étrangère, non résorbable exogène (fragments minéraux ou végétaux introduits dans une plaie cutanée, fils de suture chirurgicale,

parasites, silice, amiante...), ou endogène (lipides libérés par une nécrose tissulaire, débris provenant du contenu digestif inclus dans la paroi du tube digestif lors d'une fistule, squames de kératine, normalement contenues dans la

lumière d'un kyste épidermoïde). Ce granulome est généralement beaucoup plus riche en cellules géantes qu'en cellules épithélioïdes.

Quand les corps étrangers sont de petite taille, ils sont englobés dans le cytoplasme d'une cellule géante. Quand ils sont de grande taille, ils sont entourés par plusieurs cellules géantes qui se moulent sur eux.

La lésion de granulome à corps étranger peut être de grande taille et scléreuse et être prise à tort pour une tumeur; ce sont des "pseudo-tumeurs à corps étranger". D'autres réactions à corps étranger peuvent avoir un centre suppuré,

abcédé.

La réaction inflammatoire induite par un corps étranger n'a pas tendance à régresser et à guérir si le corps étranger qui la déclenche n'est pas résorbable et ne peut être éliminé.

D'autres pathologies, plus rares, telles la lèpre, la brucellose,... peuvent également induire un granulome épithélioïde.

La tuberculose

A la phase aiguë, exsudative, les lésions inflammatoires tuberculeuses sont généralement non spécifiques. Par contre, à ce stade initial, sur un terrain immunodéprimé, peut se développer une nécrose caséeuse. Le caséum ou nécrose caséeuse est spécifique de l'inflammation tuberculeuse. Le nom de "caséum" vient de l'aspect macroscopique de cette nécrose qui rappelle celui du fromage blanc (lait caillé). Histologiquement il s'agit d'une substance éosinophile finement granuleuse, dépourvue de cellules, d'aspect homogène, mais contenant des restes de fibres collagènes, réticuliniques et élastiques (mis en évidence par des colorations spéciales).

Quand le caséum vient de se constituer, il contient des bacilles tuberculeux qu'on peut colorer. Ultérieurement, ces bacilles tuberculeux se nécrosent dans le caséum mal vascularisé, ce qui induit une réaction folliculaire d'hypersensibilité (faite de cellules épithélioïdes, de cellules géantes et de lymphocytes) autour du caséum: la lésion est donc caséo-folliculaire.

La phase cellulaire est caractérisée par le granulome épithélioïde et gigantocellulaire (lésions dites folliculaires). Contrairement au granulome de la sarcoïdose, il est fréquemment centré par des plages de nécrose caséeuse. Les

cellules épithélioïdes se disposent alors en palissade autour de la nécrose (lésions dites caséo-folliculaires).

La tuberculose peut être affirmée, histologiquement:

- lorsqu'existe une nécrose caséeuse typique,

- lorsqu'on peut mettre en évidence le bacille tuberculeux, dans des lésions histologiquement spécifiques (exemple: nécrose caséeuse) ou non (exemple: lésions exsudatives). Les bacilles (BK ou BAAR ou bacilles acido-alcoolo-résistants) peuvent être visualisés par la coloration de Ziehl-Nielsen ou par la coloration à l'auramine, cette dernière devant être regardée au microscope à fluorescence. Chez un sujet à l'immunité normale, ces micro‑organismes peuvent être en nombre très réduit et difficiles à trouver ; cependant, la présence d'un unique micro‑organisme de ce type sur un fond de granulome caséeux permet de porter le diagnostic de tuberculose.  Chez les sujets immunodéprimés, et également au cours d'une infection à VIH, les bacilles sont souvent beaucoup plus nombreux.

La cicatrisation laisse souvent des séquelles fibreuses. Le caséum ne se résorbe jamais, ce qui le distingue d'autres types de nécrose (ischémique, hémorragique, suppurée...). Il possède quatre possibilités évolutives:

- s'évacuer par un trajet fistuleux, ce qui peut laisser place au niveau du poumon à une caverne tuberculeuse

- persister indéfiniment, entouré par une fibrose d'enkystement,

- se dessécher et ultérieurement se calcifier,

- se liquéfier. Le caséum ramolli apparaît histologiquement basophile et infiltré de débris cellulaires, de noyaux pycnotiques et de polynucléaires. Le ramollissement du caséum coïncide avec une intense multiplication des bacilles

tuberculeux.

La tuberculose ganglionnaire est un bon exemple. Le ganglion est encore reconnaissable grâce à la persistance de la capsule, et par endroits, du sinus périphérique et du parenchyme contenant quelques follicules lymphoïdes séparés par les zones paracorticales. Toutefois le ganglion est en général pratiquement détruit par les lésions tuberculeuses. Celles-ci sont caractéristiques avec d'une part des granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires, et d'autre part des plages de nécrose éosinophile pauvre en débris cellulaires, entourées par une palissade de cellules épithélioïdes. La coloration de Ziehl permet souvent de mettre en évidence quelques BAAR.

La tuberculose pulmonaire

Au cours de la primo‑infection tuberculeuse, le tuber­cule initial pulmonaire est appelé foyer de Ghon (chancre de primo‑infection) ; il est généralement situé dans la région sous‑pleurale de la partie moyenne du poumon. Il reste en règle de petite taille, limité par la fibrose. Avant que cette lésion soit circonscrite, des bacilles peuvent cependant gagner par voie lymphatique les ganglions médiastinaux où ils déclenchent des lésions du même type. L'évolution de la maladie tuberculeuse dépendra du devenir de ces foyers ganglionnaires. A ce stade, deux types d'évolution sont possibles. En cas d'infestation massive par un bacille virulent, particu­lièrement chez un sujet aux défenses amoindries (terrain débilité, immunosuppression), la croissance du tubercule est rapide par caséification extensive, et la réaction macrophagique‑lymphocytaire et fibroblastique est impuissante à limiter la diffusion de l'infection. La bron­chopneumonie tuberculeuse en représente un exemple. Dans le cas contraire, si l'équilibre résistance/­attaque est inversé, la triple barrière (macrophage­lymphocyte‑fibroblaste) endigue la croissance du tuber­cule et la prolifération fibroblastique donne naissance à une coque fibreuse limitant le processus infectieux.

Dans un coupe histologique des poumons atteinte de tuberculose le poumon est reconnaissable par la présence d'alvéoles bordées par de fines cloisons conjonctivo-vasculaires. On note également la présence d'une bronche associée à des vaisseaux. Le parenchyme pulmonaire contient de nombreux granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires, souvent confluents, parfois centrés par un peu de nécrose caséeuse. La coloration de Ziehl n'a pas mis en évidence de BAAR.

La tuberculose urogénitale entraîne une ureterohydronéphrose séquellaire et une stérilité. La tuberculose osseuse est souvent torpide et évolue à bas bruit.

4-5- Inflammation spécifique : infections virales

L'infection virale déclenche dans l'organisme des réactions extrêmement variées: ces réactions dépendent de la nature du virus, de la porte d'entrée, des organes cibles et de l'état de défense immunitaire du sujet infesté. On connaît la

gravité des infections virales du prématuré, des transplantés, et au cours du SIDA. Un point commun réunit les différentes affections virales: le virus est un parasite intracellulaire obligatoire.

4-5-1- Physiopathogénie

Les modes de pénétration du virus dans l'organisme sont nombreux: voie digestive (poliomyélite), respiratoire (grippe), épidermique (herpès), etc... Le placenta peut être franchi et le foetus contaminé à partir de la mère (embryopathies de

la rubéole). La diffusion peut se faire par voie lymphatique, nerveuse (zona), sanguine (hépatite B). Les défenses de l'organisme sont non spécifiques (barrière épithéliale, macrophages, interféron...), ou spécifiques (immunité cellulaire ou humorale) .

Les virus sont invisible au microscope occulaire mais leurs effets sont visible aussi que les masses des proteines virales dans le cytoplasme ou noyau – les « inclusions » ou « corps » ou granules.

L'analyse des caractères cytopathogènes du virus permet de distinguer dans le parasitisme cellulaire trois périodes:

1- la période de latence est de durée variable (quelques heures pour le coryza, trois semaines pour les oreillons, 2 à 6 mois pour le virus de l'hépatite B). A cette période, le virus est invisible, tant en microscopie électronique qu'en

fluorescence en utilisant des anticorps spécifiques. Seuls ses acides nucléides pourraient être mis en évidence (par hybridation ou PCR in situ).

2- la période de stimulation pendant laquelle l'effet cytopathogène est visible histologiquement.

3- la période de dégénérescence, non obligatoire mais très fréquente, aboutit à une nécrose totale de la cellule.

Exemples:

- Dans la poliomyélite, les neurones des cornes antérieures de la moelle sont frappés de lésions dégénératives d'abord réversibles (disparition des corps de Nissl) puis définitives (gonflement cellulaire ou au contraire rétraction

neuronale).

- Dans l'hépatite virale, il existe des lésions dégénératives vacuolaires (aspect de clarification des cytoplasmes) et granulaires (apparition de granulations rouges acidophiles dans les cytoplasmes, liées à la précipitation des protéines). Il s'y associe une nécrose de liquéfaction, ou ballonnisation cellulaire (le cytoplasme est détruit par pénétration exagérée d'eau et de sodium dans la cellule; (il apparaît très pâle) et une nécrose de coagulation ou nécrose acidophile (par coagulation en masse des protéines cellulaires).

4-5-2- Anatomie pathologique

Pour chaque virus, on définit un effet cytopathogène qui aboutit soit, au maximum, à la nécrose d'un plus ou moins grand nombre de cellules, soit, au contraire, à une tolérance plus ou moins bonne avec des anomalies morphologiques. Ces anomalies peuvent être:

- peu spécifiques: ballonnisation, stéatose...

- évocatrices d'une infestation virale:

. aspect en verre dépoli des hépatocytes infectés par le virus B

. inclusion nucléaire et cellules muriformes dues à l'infection par l'herpès simplex

- caractéristiques d'une infestation virale: corps d'inclusions intra-nucléaires ou intra-cytoplasmiques qui sont détectables en microscopie optique. Ces inclusions contiennent du matériel viral. La microscopie électronique peut

mettre en évidence des particules virales.

Les corps d'inclusion sont les seuls éléments qui confèrent à l'infection virale sa spécificité morphologique. Ils sont toutefois inconstants, n'apparaissant que dans un certain type d'inflammation virale et à des moments déterminés (fin de

la période de latence, période de stimulation). Ils sont visibles en microscopie optique sur les colorations usuelles. Ils sont de siège intranucléaire ou intracytoplasmique. Leur forme et leur siège sont le plus souvent suffisamment

caractéristiques pour permettre un diagnostic:

- le cytomégalovirus induit une augmentation de taille des cellules et de leur noyau. Dans certaines d'entre elles est visible une inclusion nucléaire caractéristique acidophile, dense, entourée d'un halo clair ("oeil de hibou").

- le virus de la rage est responsable d'inclusions intracytoplasmiques en mottes basophiles juxtanucléaires (corps de Negri).

En microscopie électronique, la nature de ces corps d'inclusion est variable; il peut s'agir de particules virales ou d'un matériel matriciel au sein duquel se fera la maturation virale, ou encore de l'accumulation, à distance de l'endroit

où se fera la maturation virale, de matériaux viraux (acide nucléique, protéine).

La réaction inflammatoire est d'intensité très variable et n'a généralement pas de caractère propre de spécificité.

Par ailleurs, l'immunohistochimie, l'hybridation moléculaire in situ sont des méthodes utiles pour mettre en évidence le matériel viral (car les inclusions sont tardives et difficiles à mettre en évidence). Certaines infestations virales ne s'accompagnent d'aucun signe morphologique.

Chaque virus a un tropisme particulier pour certains types de cellules, qui est responsable des manifestations cliniques.

Virus épidermotropes

Les vésicules peuvent être dues, entre autres aux virus herpès de type I ou II. La lésion histologique est une cavité, située dans le corps muqueux de Malpighi; cette cavité est la conséquence de la "dégénérescence ballonnisante" des

cellules épithéliales; les cellules sont volumineuses, ont un cytoplasme clair, homogénéisé, éosinophile, et un noyau monstrueux, irrégulier. Les cellules perdent leurs ponts d'union. Les cellules épidermiques ballonnisées contiennent

des inclusions intranucléaires ou peuvent devenir plurinucléées (muriformes). Un infiltrat inflammatoire plus ou moins dense occupe le derme.

Les condylomes sont liés aux papilloma virus dont il existe une soixantaine de types connus. La lésion histologique est une hyperplasie épidermique portant sur le corps muqueux au sein duquel sont souvent présentes des cellules binucléées et des cellules dyskératosiques. Dans les couches superficielles sont souvent visibles des koïlocytes qui sont des cellules à cytoplasme clair avec renforcement périphérique de la colorabilité, à noyau volumineux à contour irrégulier. Certains types de papilloma virus peuvent induire une dysplasie qui peut évoluer à terme vers un carcinome (cf chapitre 11-1 ).

Dans la verrue vulgaire, il existe une hyperplasie épidermique à limites nettes qui associe une hyperacanthose et une hyperkératose; l'altération fondamentale qui distingue la verrue des autres papillomes est la présence de remaniements

cellulaires dans le corps muqueux de Malpighi: les cellules perdent leurs ponts d'union et apparaissent volumineuses, à cytoplasme vacuolaire, à noyau foncé pycnotique.

Le Molluscum contagiosum est une lésion épidermique cratériforme avec une hyperplasie du corps muqueux de Malpighi au centre duquel la majorité des cellules se nécrose avec augmentation de taille du cytoplasme qui prend une

coloration rougeâtre, et une disparition progressive du noyau.

Virus neurotropes

La poliomyélite antérieure aiguë est due à un entérovirus. La topographie des lésions montre une prédilection pour les cornes antérieures de la moelle lombosacrée et les noyaux des nerfs crâniens. Il existe d'abord des lésions dégénératives des neurones puis définitives avec gonflement cellulaire ou au contraire rétraction. Il s'y associe toujours une réaction exsudative, très développée au départ, puis en grande partie régressive (ce qui explique la régression des lésions cliniques; leur stabilisation correspond à la nécrose neuronale vraie). Les inclusions n'y sont pas fréquentes.

Virus hépatotropes

Il existe plusieurs types actuellement connus d'hépatite virale dus à plusieurs types de virus : A, B, C, D (delta), E. Tous peuvent induire une hépatite virale aiguë, seuls les virus B, D et C, dont le mode de contamination est parentéral,

peuvent induire une hépatite chronique.  Les lésions de l'hépatite virale aiguë comportent des altérations des

hépatocytes avec des lésions dégénératives (vacuolaires avec clarification des cytoplasmes; granulaires, avec aspect très dense et éosinophile des cytoplasmes) rapidement suivies par la nécrose. La nécrose avec ballonnisation réalise des

cellules volumineuses dont le cytoplasme est pâle, spumeux et le noyau pycnotique. La nécrose acidophile réalise des cellules dont la taille diminue, dont le cytoplasme devient foncé et dont le noyau disparaît (corps acidophile de

Councilman). Il existe de la bile plus ou moins abondante, dans les hépatocytes ou dans les canalicules biliaires. Ces altérations sont groupées en foyers de nécrose intra-lobulaire. Elles induisent une réaction inflammatoire cellulaire

comportant des polynucléaires et surtout des cellules mononucléées, présentes dans les espaces porte, les régions périportales et les zones de nécrose. Donc l'histologie des biopsies permet d'apprécier l'activité et la réversibilité des lésions hépatiques. L'activité est appréciée par semi-quantification de l'infiltration portale, de la nécrose paracellaire (isolement des hépatocytes périportaux par des leucocytes), et de l'infiltrat lobulaire. La réversibilité dépend essentiellement de l'intensité de la fibrose (périportale, puis inter-portale, puis cirrhose). Cette quantification peut être exprimée sous forme d'un score. Certaines lésions sont plus fréquemment observées au cours de l'infection par le virus B (hépatocytes en verre dépoli, hépatocytes multinucléés) ou au cours de l'infection par le virus C (nodules lymphoïdes portaux, stéatose macrovacuolaire, altération des canaux biliaires inter-lobulaires). L'immunohistochimie peut permettre d'identifier le virus.

 

Avec une pneumonie à cytomegalovirus (CMV) l’aspect caractéristique est représenté par de volu­mineuses cellules renfermant de grosses inclusions intra­nucléaires foncées, entourées d'un halo clair ("oeil de hibou"). On voit parfois également des inclusions cytoplasmiques. Une nécrose focale est aussi parfois présente, mais l'inflammation, si elle est présente, reste discrète. On observe habituellement les inclusions cytomégaliques dans les cellules épithéliales, endothéliales et les macro­phages ; comme pour les autres infections à virus herpès, elles peuvent être très peu nombreuses.

 

4-6- Inflammation spécifique : infections mycotiques et parasitaires

On voit beaucoup plus des parasitoses et des mycoses de nos jours a cause de SIDA. En effet, les parasitoses et les mycoses tropicales, qui constituaient autrefois l'essentiel de la discipline, ont peu à peu fait place aux parasitoses et aux mycoses opportunistes en liaison avec l'épidémie de SIDA mais également en raison des déficits immunitaires induits par les chimiothérapies ou les traitements immunosuppresseurs utilisés lors des greffes.

4-6-1- Les mycoses

Elles témoignent de la pénétration d'agents fongiques (champignons microscopiques) dans les tissus. En eux-mêmes peu pathogènes, ils le deviennent lorsque les conditions locales (pH buccal bas des nouveau-nés par exemple) ou

générales (immunosuppression) permettent à leur pouvoir invasif de s'exprimer. Histologiquement, ces agents fongiques se présentent sous forme de filaments septés (cloisonnés ou non), le plus souvent ramifiés ou sous forme de levures, capsulées ou non, associées ou non à des filaments. La mise en évidence de l'une de ces formes sur un examen anatomo-pathologique est capitale puisqu'il affirme le diagnostic de mycose profonde. Le résultat de l'examen anatomo-pathologique devient capital lorsque la culture mycologique (qui seule peut affirmer le diagnostic d'espèce) est négative, (notamment en cas de traitement anti-fongique en cours) ou quand non disponible.

L'hémalun éosine safran (HES) ne permet pas toujours de mettre en évidence ces structures. Au contraire le PAS et l'imprégnation argentique (Gomori-Grocott) facilitent leur révélation.  Si la réaction inflammatoire vis à vis des agents fongiques est le plus souvent non spécifique, elle oriente néanmoins la recherche de l'agent pathogène. En effet, il centre habituellement une réaction granulomateuse subaiguë à laquelle peut s'associer une suppuration et/ou une fibrose. L'aspect le plus typique est celui de nodule mycotique. Il comprend une zone purulente contenant des

polynucléaires au centre, puis une couronne faite d'histiocytes parfois associés à des macrophages, puis un infiltrat lympho-plasmocytaire et enfin une zone fibreuse périphérique.

4-6-1-1- Les candidoses (infections dues aux levures du genre Candida)

Parmi les candidoses cutanéo-muqueuses, seules les atteintes oesophagiennes font l'objet de prélèvements biopsiques, en particulier chez les patients atteints de SIDA chez qui l'infection est très fréquente. On observe le plus souvent une

exocytose à polynucléaires et un infiltrat inflammatoire non spécifique. Il s'y associe souvent une parakératose (couche cornée épaise avec quelques residues nucléaires). Les levures (4 à 6 microns) et les pseudo-filaments sont facilement repérés par une coloration au PAS.

Dans les autres groupes de patients à risque (immunodéprimés, patients de réanimation ou de chirurgie digestive), les atteintes sont essentiellement rénales, cutanées, hépatiques ou spléniques ou elles forment des abcès.

4-6-1-2- Les aspergilloses

Selon les conditions locales ou générales, les Aspergillus ont un comportement différent. Cependant, dans tous les cas, les filaments apparaissent fins (4 à 6m), septés avec des ramifications à 45°, bien mis en évidence par la coloration

de Grocott. (NB: l'aspect de ces filaments est commun à d'autres mycoses plus rares (fusarioses, scedosporioses). Seule la culture permettra de confirmer avec certitude le diagnostic d'aspergillose.

- les aspergillomes ou truffe aspergillaire    Aspergillus s'apparente à un saprophyte lorsqu'il colonise une cavité naturelle (sinus de la face) ou néoformée pulmonaire (séquellaire tuberculeuse, bulle d'emphysème ou cancer nécrosé) et détermine alors un aspergillome. L'histologie met en évidence des filaments mycéliens groupés en colonies denses au sein desquelles il est parfois possible d'observer des organes de fructification (tête aspergillaire).

La cavité est en communication avec une bronche. Sa paroi est revêtue soit d'un épithélium de type bronchique, soit d'un épithélium métaplasique malpighien. Ailleurs, le revêtement est ulcéré laissant à nu un tissu inflammatoire.

- l'aspergillose pulmonaire invasive

Son incidence est en très nette augmentation. Elle survient chez des patients profondément immunodéprimés, neutropéniques ou greffés de moelle. Aspergillus est alors un agent infectieux invasif avec une infiltration cellulaire de type congestif contenant de nombreux polynucléaires. Ces foyers se caractérisent par l'angiotropisme des filaments montrant l'invasion des vaisseaux, puis secondairement leur thrombose.` Cet moissisure noir est souvent visible sur les murs de nos salles d’opération.

4-6-1-3- La cryptococcose (infection due à Cryptococcus neoformans)

Son incidence s'est accrue de manière spectaculaire en liaison avec l'épidémie de SIDA. Les atteintes sont avant tout neuroméningées (méningites subaiguës) mais aussi pulmonaires, cutanées voire spléniques, hépatiques ou médullaires.

Ces localisations sont alors le siège d'une réaction à corps étranger, riche en macrophages et en histiocytes, dont certains phagocytent les levures. Celles-ci mesurent en général plus de 5μ de diamètre et sont caractérisées par la présence d'une capsule et de bourgeons de prolifération (notamment dans le LCR). Elle est observée en négatif par encre de chine dans le LCR et avec les colorations de type HES, PAS ou Gomori, mais peut être confirmée par une coloration comme le Bleu Alcian.

4-6-1-4- la pneumocystose

Autrefois considéré comme un protozoaire (parasite unicellulaire), Pneumocystis carinii est aujourd'hui intégré au groupe des agents fongiques sur la base d'analyses génotypiques. Il possède d'ailleurs des affinités tinctoriales

communes aux autres champignons. En effet, la paroi de la forme kystique (4 à 6m) est facilement mise en évidence par le Gram Weigert et par le Grocott. Ces kystes prennent alors l'aspect en balle de ping pong dégonflée. Le bleu de

Toluidine peut également les révéler. Au contraire, la coloration de Giemsa colore les formes végétatives (trophozoïtes) groupées en amas et les corps intra-kystiques. Pneumocystis carinii essentiellement responsable de pneumopathie interstitielle est mis en évidence au sein des lavages bronchiolo-alvéolaires ou plus rarement à l'occasion d'une biopsie

transbronchique ou pulmonaire chirurgicale. Lorsque celle-ci est réalisée, la pneumopathie à Pneumocystis carinii se caractérise par une alvéolite. Les cloisons interalvéolaires sont parfois congestives. La lésion histologique caractéristique est un exsudat spumeux éosinophile, intraalvéolaire contenant les pneumocystis.

4-6-2- Les parasitoses

4-6-2-1- les helminthiases (infections dues aux vers)

L'homme peut héberger différents stades parasitaires: adultes, larves, oeufs qui induiront une réaction chez l'hôte nulle ou modérée dans les parasitoses bien supportées comme l'oxyurose, ou au contraire très importante comme dans la

trichinose. Cette réaction prend l'aspect d'un abcès ou de lésions de vascularite, de nécrose avec ou sans la formation de granulomes. Dans les infections chroniques (bilharziose, onchocercose, cysticercose) une éosinophilie, une fibrose et/ou des calcifications peuvent apparaître. Selon la symptomatologie présente, le diagnostic histologique des helminthiases peut donc être fortuit (oxyurose) ou primordial (kyste hydatique). Il devra toujours être associé aux recherches parasitologiques directes et aux techniques sérologiques. La démarche diagnostique repose donc sur des données épidémiologiques (zones géographiques, habitudes alimentaires...), la symptomatologie, la notion d'organe cible (tube digestif, foie, poumon, vessie...), sur des critères morphologiques de l'organisme observé (taille, cuticule, organe interne pour un adulte ou pour une larve, taille et forme d'un oeuf) et bien sûr sur la réponse de l'hôte. Celle-ci est le plus souvent complexe, de type inflammatoire chronique associée à une éosinophilie. La coloration HES est la plus à même de mettre en évidence aussi bien les structures des parasites ou de l'oeuf et la réaction de l'hôte.

 

- Les helminthiases digestives (nématodose ou infection à vers ronds: ascaridiose, anguillulose, ankylostomiase, trichocéphalose, oxyurose ). Elles n'entraînent habituellement pas de réaction spécifique, tout au plus une

inflammation locale. Le diagnostic repose essentiellement sur l'aspect des vers adultes retrouvés au sein d'un segment digestif. Deux particularités sont à noter qui concernent d'une part l'anguillulose qui, lors des syndromes d'hyperinfestation digestive observés chez les patients immunodéprimés (traitements corticoïdes), peut engendrer une duodénite aiguë associée à une nécrose hémorragique, voire à une dissémination extra-digestive au niveau

pulmonaire ou cérébral. D'autre part l'oxyurose, typiquement localisée au niveau appendiculaire, comporte assez fréquemment des migrations aberrantes au niveau périnéal, vaginal ou tubulaire.

- Les trematodoses (infections à vers plats non segmentés)

- -les distomatoses (douves)

On en distingue 3 types principaux selon les localisations pulmonaires, intestinales et hépato-biliaires. L'espèce la plus commune est Fasciola hepatica contractée notamment lors de l'ingestion de salades sauvages (cresson). L'hyperéosinophilie est maximum, les réactions sérologiques inconstamment positives. Le tableau clinique est celui d'une angiocholite fébrile. L'histologie hépatique révèle des abcès et/ou des granulomes particulièrement riches en éosinophiles, centrés inconstamment par des adultes mais surtout par des oeufs. Les hépatocytes renferment un pigment biliaire abondant, les canalicules biliaires de nombreux

amas pigmentaires témoins de la cholestase. Un infiltrat inflammatoire des espaces porte, une prolifération néoductulaire et une hyperplasie des gros vaisseaux biliaires peuvent compléter l'aspect anatomopathologique. Les vers

adultes mesurent environ 3 cm de long et 1,5 cm de diamètre.

 

- les bilharzioses ou schistosomiases

Les deux principales formes sont urinaire (Schistosoma haematobium) et intestinale (Schistosoma mansoni). La pathologie qu'elles entraînent provient de la réaction vis à vis des oeufs. En effet, les adultes, hématophages, fixés au

niveau des vaisseaux mésentériques pour S. mansoni et au niveau des vaisseaux péri-vésicaux pour S. haematobium, n'entraînent pas par eux-mêmes de troubles.  Au contraire les oeufs embolisés au niveau hépatique pour S. mansoni ou au niveau de la paroi vésicale pour S. haematobium vont être à l'origine des granulomes qui seront responsables de la symptomatologie. Au niveau hépatique, ces granulomes renferment des cellules épithélioïdes, parfois des cellules

géantes et des lymphocytes formant une lésion généralement paraportale centrée par quelques débris d'oeufs. Cette granulomatose évolue vers une fibrose touchant les espaces porte (fibrose en tuyau de pipe de Symmers).  En réponse à l'obstruction des veinules apparaît un réseau vasculaire de suppléance d'aspect angiomateux, parcourant la sclérose portale. Il n'existe cependant pas de modification de l'architecture lobulaire ni de véritable régénération. Il ne s'agit donc pas d'une cirrhose. Pour S. haematobium, la présence des oeufs induit une fibrose vésicale importante pouvant aboutir à la sténose des uretères. Celle-ci peut secondairement se calcifier et aboutir à l'aspect de vessie de porcelaine. L'épithélium vésical est habituellement le siège d'une hyperplasie voire d'une métaplasie épidermoïde. Le contexte épidémiologique, les réactions sérologiques et la mise en évidence d'oeufs dans les selles, les urines ou à partir d'une biopsie de la muqueuse rectale confirmeront le diagnostic.

 

- Les cestodoses larvaires (infections par des vers plats segmentés retrouvés à l'état larvaire chez l'homme)

- l'hydatidose ou kyste hydatique. L'infection est liée à des larves du tenia Echinococcus granulosus dont l'homme est l'hôte intermédiaire accidentel. L'infection qui nécessite la présence concomitante du chien et du mouton ou du

chameau est particulièrement fréquente en Afrique du Nord et en Amérique du Sud. Elle détermine un kyste, le plus souvent hépatique mesurant 5 à 10 cm de diamètre, habituellement unique. Avec l’utilisation repandue des echographies on est en train de les diagnostiquer plus frequement. A la coupe, un kyste contient un liquide clair et des

vésicules de 1 à 3 cm de diamètre, rondes, blanches, opalines, fragiles. La paroi interne du kyste est également tapissée d'une membrane blanche, translucide. Histologiquement, de dehors en dedans, le kyste est constitué de 3 membranes:

- la membrane externe ou adventice est faite de collagène, elle sépare les tissus normaux du kyste. Elle est fournie par l'hôte.

- la membrane cuticulaire est faite de lamelles anhistes, très peu colorables, d'aspect caractéristique. Elle est également PAS positive. Cette membrane d'origine parasitaire entoure également les vésicules filles.

- la membrane proligère, souvent difficile à voir, est faite d'un alignement de noyaux représentant les cellules du parasite. Elles tapissent l'intérieur des vésicules. C'est à partir d'elles que se constituent les scolex que l'on peut parfois retrouver dans la cavité ou dont il n'existe que les crochets. En cas de rupture du kyste, il existe souvent une réaction inflammatoire épithélioïde et giganto-cellulaire.

- l'echinococcose

Cette infection endémique est due au tenia Echinococcus multilocularis. Elle donne naissance à des kystes le plus souvent multiples, non encapsulés, formant des lésions très étendues pseudo-tumorales. Macroscopiquement, le foie prend l'aspect de pains bis.  L'examen microscopique met en évidence une désorganisation totale de la structure hépatique avec de multiples lacunes de toutes les tailles.

4-6-2-2- Les protozooses (infections dues aux parasites unicellulaires: protozoaires)

- Les protozooses intestinales

L'excrétion intermittente de ces parasites dans les selles nécessite parfois la réalisation de biopsies digestives afin de confirmer le diagnostic.

- La giardiase (Lamblia): infection extrêmement courante chez les enfants, elle peut être responsable, en cas d’une grande multiplication, d'une malabsorption qui indiquera la réalisation de la biopsie intestinale. L'infection est alors responsable d'une atrophie villositaire intestinale partielle ou subtotale. Il existe également assez fréquemment une jéjunite, parfois sévère, associée à une hyperplasie lymphoïde, nodulaire.

- La cryptosporidiose: selon les régions du monde, elle touche entre 10 et 30% des patients VIH+. Elle est responsable d'une diarrhée aqueuse parfois cataclysmique. L'ensemble du tube digestif ainsi que les voies biliaires et pancréatiques peuvent être atteints. Le diagnostic repose sur l'identification du parasite: organisme arrondi de 3 à 6m de diamètre accolé à la surface de la muqueuse et faisant irruption dans la lumière digestive. L'HES, le PAS et le Giemsa mettent facilement en évidence les parasites.

- Les microsporidioses intestinales: elles représenteraient aujourd'hui 10 à 50% des diarrhées des patients VIH+. L'étude histologique met en évidence des structures parasitaires en position supra-nucléaire essentiellement au niveau du duodénum et du jéjunum proximal. Le parasite est retrouvé sous forme de plasmodes intracellulaires bien colorés par le Giemsa ou le Warthin-Starry. On observe également des spores de petite taille (1 à 2m) groupés en amas intraentérocytaires. Localement, cette prolifération parasitaire s'associe à une atrophie villositaire et une nécrose focale du revêtement entérocytaire.

- La leishmaniose: les formes cutanées et viscérales sont endémiques en Asie centrale et la leishmaniose viscérale peut aujourd'hui être considérée comme une infection opportuniste chez les patients infectés par le VIH. Dans ce cas, les parasites peuvent être retrouvés au niveau médullaire, au niveau d'adénopathies, du foie, de la rate mais aussi au niveau cutané, pulmonaire ou digestif. L'aspect anatomo-pathologique est celui d'un granulome, dans lesquels les histiocytes et les macrophages renferment les parasites entourés par un infiltrat lympho-plasmocytaire périphérique.

- La toxoplasmose: si l'agent pathogène est rarement retrouvé au niveau des adénopathies lors de toxoplasmoses acquises chez des patients immunocompétents, l'apport de l'anatomo-pathologie est important dans le diagnostic de cette infection opportuniste survenant chez des patients atteints de SIDA. L'atteinte est essentiellement cérébrale mais l'oeil, le coeur peuvent également être atteints. On retrouve habituellement des kystes mesurant souvent plus de 100m,

bien mis en évidence par le Giemsa ou l'HES. Dans les cas difficiles, un marquage par un anti-sérum spécifique pourra aider au diagnostic. L'atteinte toxoplasmique s'accompagne en règle de nécrose focale plus ou moins hémorragique avec une réaction inflammatoire polymorphe. Le toxoplasme peut aussi se multiplier à l'intérieur d'histiocytes, voire de

cellules musculaires formant alors un aspect de pseudokyste.

CHAPITRE 5  REPONSE IMMUNITAIRE SPECIFIQUE  ET PATHOLOGIE AUTO-IMMUNE

 

5-1- Immunologie fondamentale

5-1-1- Les cellules impliquées dans la réponse immune spécifique

Lymphocytes B (Ang. Bone)

Les lymphocytes B sont des lymphocytes capables de synthétiser des immunoglobulines, qu'ils expriment à leur surface sous la forme d'un complexe: le récepteur des cellules B (BcR). Lorsqu'ils sont stimulés, ils peuvent se différencier en plasmocytes qui sécrètent les immunoglobulines. Les lymphocytes B expriment des marqueurs qui permettent de les identifier en immunohistochimie. Il s'agit notamment des immunoglobulines membranaires et du CD79a qui s'associent pour former le BcR, également de DR (molécule de classe II du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité)) et de CD20. (CD= cluster determinant)

Lymphocytes T (ang. Thymus)

Les lymphocytes T sont des lymphocytes exprimant le récepteur des cellules T (TcR). Ils se différencient dans le thymus, ou en périphérie, comme par exemple dans le tube digestif. Il existe deux populations de lymphocytes T: les

lymphocytes T exprimant le CD4 qui sont dits auxiliaires car leur rôle principal consiste à favoriser les fonctions effectrices des lymphocytes B ou des lymphocytes T cytotoxiques et les lymphocytes T exprimant le CD8 qui sont dits

cytotoxiques car ils sont capables de lyser les cellules reconnues grâce à leur TcR.

Les lymphocytes T expriment des marqueurs qui permettent de les identifier en immunohistochimie. Il s'agit notamment du complexe ab ou du complexe gd qui s'associe aux différentes chaînes du CD3 pour former le TcR, et également des CD2, CD4, CD5, CD7, CD8. Lorsqu'ils sont activés, les lymphocytes T peuvent exprimer DR et CD25. Les lymphocytes T dits "mémoire" expriment généralement CD45RO.

Lymphocytes NK

Les lymphocytes NK (natural killer) sont des lymphocytes ayant une activité cytotoxique spontanée, sans sensibilisation préalable. Ils se distinguent également des deux autres lignées lymphoïdes par l'absence de réarrangement des gènes des immunoglobulines et du TcR.  Les lymphocytes NK expriment des marqueurs qui permettent de les identifier en immunohistochimie. Il s'agit notamment de CD56. Certains autres marqueurs sont

communs avec la lignée T: CD2, CD7.

Cellules dendritiques

Les cellules dendritiques initient la réponse immune en présentant les antigènes aux lymphocytes T. D'autres cellules tels les lymphocytes B et les macrophages sont capables d'assurer cette tâche, moins efficacement, et les cellules

dendritiques sont les seules capables d'activer les lymphocytes T dits "naïfs". Elles sont situées en périphérie, dans les épithéliums (ex: cellules de Langerhans des épithéliums malpighiens et respiratoires) ou dans l'interstitium des viscères. Elles captent les antigènes, les internalisent et les apprêtent (c'est-à-dire les découpent en petits peptides). Pendant ce temps, elles migrent dans les zones T des organes lymphoïdes secondaires, où elles présentent les déterminants antigéniques aux lymphocytes T grâce aux molécules de classe II du CMH. Dans le paracortex des ganglions lymphatiques, ces cellules sont appelées cellules dendritiques interdigitées.  Les cellules dendritiques expriment à leur surface DR et, pour les cellules de Langerhans, CD1a.

La cellule dendritique folliculaire des centres germinatifs des ganglions lymphatiques appartient à une lignée très différente des autres cellules dendritiques. Sa fonction est de présenter l'antigène sous sa forme native aux lymphocytes B. Elle est caractérisée en histologie par la forme de son noyau (double triangle) et sa localisation au sein des follicules lymphoïdes. Elle est marquée par des anticorps anti-DRC ("dendritic reticulum cell") et anti-CD35.

Macrophages

Les macrophages dérivent des monocytes circulants. Ils se localisent dans la quasi-totalité des tissus, notamment dans le foie (cellules de Kupffer), le système nerveux central (microglie), le poumon (macrophages alvéolaires), les

follicules lymphoïdes (macrophages à corps tingibles),... Les macrophages ont pour principale fonction la détersion par phagocytose. Ils jouent également un rôle accessoire dans l'immunité spécifique en présentant les déterminants antigéniques aux lymphocytes T préalablement activés. Les macrophages expriment, entre autres, CD68, CD4 et DR.

5-1-1-1-Les molécules de signalisation inter-cellulaire

Les communications inter-cellulaires se font soit par contact direct, grâce aux molécules d'adhérence (cf chapitre 2), soit par la sécrétion, dans le milieu interstitiel, de substances: les cytokines.  Les cytokines sont des facteurs solubles (hormones) produits par les leucocytes et agissant généralement localement par des mécanismes auto- ou paracrines, mais parfois également à distance (endocrines). Elles peuvent être mises en évidence sur coupes histologiques par hybridation in situ, ou pour certaines par immunohistochimie. Il existe de nombreuses cytokines, qui se caractérisent en particulier par la ou les cellules productrices et la ou les cellules cibles. Schématiquement, on peut distinguer

- les cytokines "pro-inflammatoires" (IL-1 et IL-6), produites essentiellement par les macrophages et ayant des effets très pléomorphes

- les cytokines "Th1" (IL-2, IFNg, IL-12) induisant une réponse immune de type cellulaire,

- les cytokines "Th2" (IL-4, IL-10) induisant une réponse immune de type humoral.

Une cytokine peut avoir des effets très variés suivant la cellule cible considérée, et les cytokines agissent souvent en cascade. Par exemple, dans l'épiderme, un stimulus externe induit la production très rapide d'IL-1, puis la production de GM-CSF induit l'accumulation et l'activation des cellules de Langerhans, enfin le TNFa induit la migration des cellules de Langerhans vers le ganglion de drainage, où elles présenteront les déterminants antigéniques aux lymphocytes T.

5-2- Immunologie fonctionnelle: aspects morphologiques

5-2-1- Rappels d'histologie

Thymus

Le thymus est un organe lymphoïde primaire où se différencie une partie des lymphocytes T. C'est un organe lobulé, blanc, situé dans le médiastin antérieur. Il est bien visible chez l'enfant et l'adulte jeune, puis involue progressivement en tissu fibro-adipeux. Histologiquement, chaque lobule comprend une corticale, très riche en thymocytes, et une médullaire de cellularité plus faible avec des corpuscules de Hassal. Les corpuscules de Hassal sont des petits nodules de cellules épithéliales disposés de façon concentrique. La fonction de ces corpuscules est inconnue.

Les thymocytes sont dispersés au sein d'une trame constituée de cellules épithéliales et de cellules dendritiques. Les thymocytes expriment CD1a; dans la corticale la majorité des thymocytes exprime à la fois CD4 et CD8, puis les thymocytes passent dans la médullaire et expriment alors soit CD4 soit CD8.

Rate

La rate est un organe lymphoïde secondaire situé dans l'hypochondre gauche. Elle pèse, chez l'adulte, entre 100 et 300 grammes. Cet organe encapsulé comprend la pulpe rouge parsemée de petites taches blanches, visibles à la coupe,

constituant la pulpe blanche.

Microscopiquement, la pulpe blanche est constituée des artérioles entourées d'un manchon lymphoïde périartériolaire, constitué en majorité de lymphocytes T, et des follicules lymphoïdes primaires ou secondaires souvent excentrés par rapport à l'axe artériolaire. La pulpe rouge comprend les sinusoïdes où circule le sang, et les cordons de Billroth qui contiennent notamment des plasmocytes et des macrophages.

Ganglion lymphatique

Les ganglions lymphatiques sont des organes lymphoïdes secondaires, situés sur le trajet des vaisseaux lymphatiques. Ils sont normalement de taille infra-centimétrique, blancs, en forme de haricot, "perdus" dans du tissu adipeux.

Les lymphatiques afférents s'abouchent sur la convexité dans le sinus marginal, qui longe toute la face interne de la capsule. La lymphe circule ensuite dans les sinus interfolliculaires jusque dans le hile où elle est reprise par le lymphatique efférent. Le parenchyme ganglionnaire comprend le cortex constitué de follicules lymphoïdes primaires ou secondaires, le paracortex ou territoire inter-folliculaire comprenant une majorité de lymphocytes T, et la médullaire

(souvent mal visible) contenant notamment des plasmocytes.

Tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT ou "mucosa associated lymphoid tissue")

Le long des voies aériennes et digestives sont présents des amas lymphoïdes non encapsulés, de structure comparable aux ganglions lymphatiques avec notamment des follicules lymphoïdes et des zone interfolliculaires. Il s'agit des

amygdales dans l'oropharynx, des végétations adénoïdes dans le nasopharynx, des plaques de Peyer dans la partie terminale de l'iléon et de l'appendice iléo-caecal.

Par ailleurs, tout le long des muqueuses malpighiennes, digestives, respiratoires, urothéliales sont dispersés des lymphocytes soit au sein du chorion (lymphocytes T et B, plasmocytes), soit au sein de l'épithélium (lymphocytes T).

5-2-2- Réponse humorale : rôle du follicule lymphoïde

L'introduction dans l'organisme d'un antigène induit la production d'immunoglobulines spécifiques. A la première introduction (réponse primaire), les immunoglobulines sont de type M (IgM) et de faible affinité. Lors des introductions ultérieures (réponses secondaires), les immunoglobulines sont surtout de type G (IgG) et d'affinité croissante; de plus, le pic de production est plus précoce et plus élevé.  Les IgA apparescent dans les secretions comme salive, les larmes, colostrum, pneumons, canal alimentaire et systeme urinaire.  Il joue un role de defense des surface du corps contre l’infection.  IgD est represente sur le surface de certain lymphocytes et est important dans l’immunite cellulaire.  L’IgE sont fixes sur les mastocytes et la liberation de l'histamine, la sérotonine, les kinines et les prostaglandines sont responsables pour les symptomes d’asthme allergique ou rhume des foins. L'action de l'histamine mastocytaire n'explique que les réactions vasculaires précoces, qui sont relayées notamment par les kinines.

La réponse humorale secondaire nécessite une coopération des lymphocytes B avec les lymphocytes T et les cellules dendritiques. Cette coopération se fait au sein des organes lymphoïdes secondaires. Lorsque l'antigène pénètre dans

l'organisme, il se lie aux Ig membranaires des lymphocytes B spécifiques. Le complexe immun est internalisé puis réexprimé en surface au sein d'une molécule de classe II du MHC. Le lymphocyte B peut alors être activé par un

lymphocyte T auxiliaire CD4+.  Le lymphocyte B activé migre dans un follicule lymphoïde primaire et y engendre un centre germinatif, formant ainsi un follicule lymphoïde secondaire. Les centres germinatifs des follicules lymphoïdes se développent à partir de seulement trois cellules souches en moyenne. Ils apparaissent à la 36ème heure après la ré-injection de l'antigène en réponse secondaire, et au 7ème jour d'une réponse primaire. Ils sont initialement exclusivement constitués de blastes qui se divisent toutes les 6 heures. Ces centres germinatifs en croissance repoussent en périphérie les petits lymphocytes B des follicules primaires, qui vont alors constituer le manteau, ou couronne périfolliculaire.  Au bout d'une soixantaine d'heures, le centre germinatif contient 10 à 15000 blastes; il se polarise alors en une zone sombre contenant les centroblastes et une zone claire contenant les centrocytes. C'est la deuxième phase d'activation des follicules. Les centroblastes maintiennent la même vitesse de division et n'expriment pas d'Ig membranaires. Les centroblastes se transforment en centrocytes, qui eux ne se divisent pas, mais dont la durée moyenne de vie est également de 6 heures. L'Ig exprimée à la surface du centrocyte peut alors reconnaître l'antigène présenté par les cellules dendritiques interfolliculaires. Ce centrocyte exprime alors la protéine Bcl2 et gagne la partie apicale de la zone claire du centre germinatif, puis quitte le follicule. La plupart des autres centrocytes n'expriment pas Bcl2 subissent donc une apoptose et sont digérés sur place par les macrophages à corps tingibles. En l'absence de restimulation, la taille des follicules commence à décroître à partir du 15ème jour. Ils disparaissent totalement vers la fin de la troisième semaine, mais il persiste pendant plusieurs mois, au sein de ces follicules "tertiaires", quelques cellules B en prolifération. Ces cellules sont probablement les précurseurs des plasmocytes qui maintiennent un taux sérique résiduel d'IgG.

5-3- Immunologie clinique

Le système immunitaire est omniprésent dans l'organisme et intervient donc dans beaucoup de pathologies. Par exemple, dans la bilharziose urinaire, les parasites ne sont pas pathogènes en eux-mêmes, mais c'est la réaction cellulaire autour de leur oeuf qui l'est, et les animaux qui développent contre ce parasite une réponse humorale au lieu de cellulaire ne sont pas malades. Certaines pathologies sont considérées comme plus spécifiquement immunologiques et sont abordées ci-après.

5-3-1- Déficits immunitaires

Les déficits immunitaires peuvent être primitifs (enfant) ou acquis (SIDA). Ils peuvent s'accompagner d'anomalies morphologiquement visibles des organes lymphoïdes, telles l'agénésie ou dysgénésie thymique du syndrome de di George ou l'absence de centre germinatif des déficits en CD40. Ils sont fréquemment associés à des infections par des germes opportunistes tels le pneumocystis, le cryptocoque ou les mycobactéries atypiques dont le diagnositc est souvent fait par l'anatomopathologiste.

5-3-2- Pathologies liées à l'infection par le VIH

Le virus de l'immunodéficience acquise humaine est responsable d'infections opportunistes à un stade évolué de la maladie. Il est également responsable d'un grand nombre de manifestations réactionnelles (adénopathies, pneumopathie

interstitielle lymphoïde,...), dégénératives (encéphalites à VIH,...) ou tumorales (lymphomes, carcinomes épidermoïdes du col utérin,...).

Au niveau ganglionnaire, l'infection par le VIH évolue en deux phases: hyperplasie puis atrophie.

Histologiquement, l'hyperplasie est à la fois corticale (follicules lymphoïdes) et paracorticale (zone T, interfolliculaire). Les follicules hyperplasiques sont particuliers car la couronne est souvent amincie, voire inexistante. De plus, les centres clairs peuvent être infiltrés par des petites cellules lymphoïdes (folliculolyse). A un stade ultérieur, il existe une déplétion lymphoïde des territoires corticaux et paracorticaux.

5-3-3- Allergie

Un allergène (antigène - exemples: pollen, déjection d'acariens dans la poussière de maison, poils d'animaux) entraîne une sensibilisation (production d'IgE). Un nouveau contact a pour conséquence une réaction inflammatoire médiée

par les IgE qui se fixent sur les mastocytes.  Il en résulte une dégranulation de ceux-ci qui libère des facteurs

chimiotactiques pour les polynucléaires neutrophiles et éosinophiles et entraîne une hypersécration et un oedème local. Exemples: rhinite allergique, asthme... dont les sécrétions sont riches en éosinophiles.

Les 4 types d'hypersensibilité en pathologie :

1.        Anaphylaxique – par exemple  allergie

2.        Cytotoxique –  reactions majeur aux transfusions

3.        Mediation des complexes immune – glomerulonephrite

4.        Cellulaire – tuberculose

5.        Stimulante - thyrotoxicose

5-3-4- Pathologie auto-immune

Les pathologies auto-immunes se définissent par une réponse immune contre un, ou plusieurs, constituants de l'organisme. Elles peuvent se classer selon le mécanisme (humoral ou cellulaire) ou les organes atteints.

Parmi ces nombreuses pathologies, nous n'abordons que des exemples.

5-3-4-1- La thyroïdite auto-immune de Hashimoto

Elle est caractérisée, à sa phase d'état par une hypo ou hyperthyroïdie associée à un goitre. Elle évolue, à terme vers une insuffisance thyroïdienne.

Anatomie pathologique:

La thyroïdite auto-immune. La thyroïde est reconnaissable grâce à la présence des vésicules à contenu amorphe, éosinophile, bordées par une rangée de cellules épithéliales. La thyroïde est très remaniée par un important infiltrat inflammatoire constitué de lymphocytes dispersés ou regroupés en follicules primaires ou secondaires. Il existe également des remaniements fibreux, qui délimitent souvent des nodules. Les cellules épithéliales bordant les vésicules

peuvent être aplaties, cubiques, ou parfois en métaplasie oncocytaire avec un cytoplasme granuleux éosinophile. Il existe une pénétration intravésiculaire des lymphocytes et des images de colloïdophagie par des cellules géantes

multinucléées.

5-3-4-2- Les vascularites

Encore appelées "angéites nécrosantes", les vascularites sont des maladies caractérisées par une nécrose fibrinoïde de la paroi vasculaire (artères, artérioles, capillaires, veines) avec réaction inflammatoire périvasculaire. Elles peuvent être localisées ou systémiques. On classe les vascularites selon le calibre des vaisseaux atteints et la nature de la réaction inflammatoire. Les principales variétés de vascularites sont les suivantes :

- Vascularites des gros vaisseaux

La maladie de Horton est une angéite généralement localisée aux artères carotides et à leurs branches dont l'artère temporale. Elle survient chez le sujet âgé et s'accompagne d'un syndrome inflammatoire important. La limitante

élastique interne artérielle est fragmentée avec, à son contact, un infiltrat inflammatoire contenant des cellules géantes.

La maladie de Takayashu est une artérite à cellules géantes qui atteint l'aorte et ses branches et survient chez les femmes jeunes.

- Vascularites des vaisseaux de moyen calibre

La périartérite noueuse (PAN) atteint les artères de moyen et petit calibre de façon segmentaire (artères musculaires, artères rénales, artères génitales...). Elle se manifeste par une atteinte polyviscérale avec notamment une altération

de l'état général, un syndrome inflammatoire, une neuropathie périphérique, une hypertension artérielle. La thrombose des artères atteintes peut entraîner un infarctus du territoire dépendant de ce vaisseau (infarctus splénique, hépatique, rénal...). Au stade de cicatrisation, la mutilation de la paroi artérielle peut entraîner la formation d'un microanévrysme. La maladie évolue par poussées et sur un même prélèvement, on peut observer la juxtaposition de lésions vasculaires récentes nécrotiques et de lésions anciennes fibreuses. La PAN est une maladie de l'adulte ; elle peut être liée à une infection par le virus de l'hépatite B.

Anatomie pathologique:

La périartérite noueuse atteint les artères reconnaissables par la persistance de fragments de la limitante élastique interne. Les trois tuniques (intima, média et adventice) sont le siège d'un infiltrat inflammatoire polymorphe, mais avec une prédominance de lymphocytes. Il s'y associe quelques territoires de nécrose de la paroi avec un dépôt fibrinoïde. La lumière peut être obstruée par un thrombus récent ou ancien.

-. Vascularite des petits vaisseaux

La périartérite microscopique (ou polyangéite microscopique) et la maladie de Wegener sont les deux formes de vascularite systémique fréquentes chez l'adulte. Elles intéressent les petites artérioles de l'organisme et les glomérules

rénaux. La maladie de Wegener se caractérise par une atteinte des voies respiratoires hautes et une réaction inflammatoire granulomateuse comportant des cellules épithélioïdes et des cellules géantes, alors que dans la périartérite microscopique la réaction inflammatoire est lymphocytaire. Dans ces deux formes, il existe dans le sérum des auto-anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA).

Le purpura rhumatoïde est une vascularite systémique de l'enfant ou de l'adulte caractérisée par une atteinte cutanée (purpura), digestive (douleurs abdominales), articulaire (arthralgies) et rénale (glomérulonéphrite à dépôts d'IgA).

Les vascularites leucocytoclasiques se limitent à une atteinte isolée des capillaires cutanés (purpura). La réaction inflammatoire est faite de polynucléaires pycnotiques. Ces vascularites cutanées sont souvent dues à une intolérance médicamenteuse (surtout les sulphas).

5-3-4-3- Le lupus érythémateux disséminé

C'est une maladie autoimmune systémique qui survient surtout chez la femme jeune.

Elle est liée à un dérèglement de la réponse immune avec activation polyclonale des cellules B et production d'auto-anticorps variés, dont les plus caractéristiques sont les anticorps anti-ADN double brin. Sur le plan morphologique le lupus érythémateux disséminé est caractérisé par des lésions inflammatoires avec présence in situ de complexes immuns. Ceux-ci sont détectables par l'immunofluorescence, qui montre des dépôts tissulaires d'immunoglobulines et de complément. Les atteintes les plus fréquentes sont celles de la peau (éruption en "loup"), des articulations (arthralgies), des séreuses (pleurésie, péricardite), du rein (glomérulonéphrites), du système nerveux central, etc...

5-3-5- Pathologie de la greffe

Exemple de la transplantation rénale.  On distingue plusieurs formes anatomo-cliniques de rejet : le rejet hyperaigu,

le rejet aigu et le rejet chronique.

5-3-5-1. Rejet hyperaigu

Cet accident survient dans les suites immédiates de la transplantation et entraîne la perte du transplant. Dans les minutes qui suivent le déclampage ou après un bref intervalle libre, survient un arrêt brutal et définitif de la fonction rénale obligeant à la détransplantation. Le greffon est turgescent, de coloration violette. L'étude histologique montre des lésions de nécroses et de thromboses de tout l'arbre artériel rénal. Cette forme de rejet, rare maintenant, est due à l'existence d'anticorps préformés chez le receveur et dirigés contre des antigènes du donneur (anticorps anti-cellules endothéliales, à rechercher).

5-3-5-2-. Rejet aigu

Encore appelé crise aiguë de rejet, cet épisode survient plus fréquemment au cours de la première année de la transplantation. Brutalement le greffon augmente de volume, la fonction rénale s'altère, la diurèse diminue.

La biopsie montre des lésions caractéristiques qui intéressent l'interstitium et les tubes. Il existe un oedème de l'interstitium, plus ou moins important et une infiltration cellulaire de l'interstitium faite essentiellement de lymphocytes T. On note des lésions des épithéliums tubulaires (nécrose épithéliale) et des lésions de tubulite (présence de lymphocytes entre les cellules épithéliales). Les glomérules sont indemnes ou discrètement ischémiques. Les sections artériolaires ont un endothélium turgescent (endothélite). Ces lésions sont réversibles sous l'effet de la thérapeutique et peuvent régresser sans laisser de séquelles notables.

Par contre, quand il existe des lésions de thrombose ou de nécrose artériolaire (artériolite), ainsi que des hémorragies interstitielles, les chances de récupération sont compromises.

Les lésions histologiques du rejet aigu traduisent la réaction alloimmune in situ. La pénétration des lymphocytes T sensibilisés du receveur dans l'interstitium du greffon se fait au niveau des capillaires péritubulaires, grâce aux molécules d'adhérence (cf. chapitre 2 ) présentes sur l'endothélium activé et à la surface des lymphocytes. Les antigènes HLA de classe I, exprimés par les cellules nucléées du greffon - en particulier les cellules tubulaires et les cellules endothéliales - sont la cible des cellules cytotoxiques.

5-3-5-3-Rejet chronique

Le rejet chronique se définit actuellement comme l'association d'une dégradation progressive de la fonction rénale, survenant en dehors de toute autre cause identifiable, et de lésions histologiques particulières. Celles-ci comportent

une fibrose de l'interstitium avec atrophie tubulaire, un rétrécissement progressif des lumières artérielles et artériolaires par une sclérose de la paroi vasculaire et une atteinte glomérulaire. Les mécanismes impliqués dans le rejet chronique sont difficiles à cerner ; ils comprennent des facteurs immunologiques (réaction alloimmune à bas bruit) et des facteurs non immunologiques (ischémie, toxicité médicamenteuse, hypertension artérielle...). Irréversibles, ils conduisent à la destruction du transplant ; il n'y a pas à l'heure actuelle de traitement du rejet chronique.

Exemple de la transplantation médullaire

Dans certains cas, le problème est inversé et c'est le greffon qui réagit contre l'hôte; c'est la GVH (graft versus host disease). Ainsi, dans les greffes de moelle, les cellules immunologiquement compétentes du donneur réagissent contre

les antigènes de l'hôte, aboutissant à des lésions de multiples tissus (peau, tube digestif, foie). Dans la peau, l'épiderme est infiltré par des lymphocytes qui induisent des nécroses monocellulaires épithéliales. Dans le rectum, les glandes de Lieberkühn sont nécrosées et détruites par un infiltrat lymphoïde. La GVH évolue de façon aiguë (dans les 100 jours après la greffe) ou chronique.

 

CHAPITRE 6  PATHOLOGIE VASCULAIRE

6-1- Pathologie de la paroi vasculaire - Athérome

La maladie athéromateuse est définie par l'O.M.S. (1957) comme une "association variable de remaniements de l'intima des artères de grand et moyen calibre, consistant en une accumulation segmentaire de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôts calciques, le tout accompagné de modifications de la média". Aucune de ces lésions n'est pathognomonique, seule leur association constitue l'athérosclérose. On retrouve, avec ces différentes lésions, la notion de sclérose et de perte d'élasticité des parois artérielles, décrites par les anciens auteurs sous le terme générique d'artériosclérose (athérome, artériolosclérose, médiacalcose); celle-ci se définit actuellement plutôt comme une variété de dystrophie des artères se traduisant par une induration de leur paroi.

6-1-1- Pathogénie de l'athérome

L'athérome est une maladie complexe, dynamique, mettant en jeu de multiples facteurs exogènes et endogènes qui interfèrent entre eux.

Facteurs liés à la paroi vasculaire

- La localisation des lésions (zones de turbulence, bifurcations) incite à penser que les phénomènes hémodynamiques ont un rôle important.

- L'altération endothéliale est indispensable à la constitution de lésions athéromateuses: agression de l'endothélium par des facteurs mécaniques, hémodynamiques, anoxiques, chimiques, autoimmuns, métaboliques...

- Le vieillissement de la paroi artérielle est indispensable, un athérome ne peut se constituer que sur une paroi lésée lors du vieillissement normal ou d'une artériosclérose précoce (différence avec l'infiltration lipidique pariétale des hyperlipidémies majeures).

Facteurs sanguins

Les lipides, en particulier le cholestérol, sont véhiculés dans le sang sous forme de lipoprotéines; celles-ci sont divisées en 2 groupes en fonction de leur densité: VLDL et LDL (Very Low et Low Density Lipoprotein) et HDL (High Density Lipoprotein).

L'augmentation du cholestérol ou des triglycérides des VLDL et LDL représente un facteur pathogénique de grande importance dans le développement de l'athérosclérose, ainsi que la diminution absolue ou relative du cholestérol des

HDL (HDL bons, LDL mauvais). Le catabolisme des LDL riches en cholestérol estérifié se produit dans la paroi aortique au niveau des myocytes. Il peut s'accumuler dans les myocytes qui prennent l'aspect de cellules spumeuses (lipophages, cellules anthomateuses); ce stockage excessif entraîne leur désintégration et la libération, dans le tissu interstitiel, du cholestérol sous forme estérifiée ou non.

6-1-2- Anatomie pathologique

La maladie athéromateuse évolue en différents stades, pendant de nombreuses années: au début 1."stries lipidiques", jaunâtres, allongées dans le sens du vaisseau, à peine saillantes. Histologiquement : corps gras intra et extra-cellulaires dans l'intima. Cette lésion est réversible, précoce, visible dès l'âge de 10 ans au niveau de l'aorte.

2. Plaque d'athérome : pustule surélevant l'intima, à surface lisse, brillante, jaune à centre blanchâtre. La plaque est opaque, de consistance dure; à la section, il existe une nécrose centrale, la bouillie athéromateuse.

Histologiquement: le centre est occupé par une nécrose granuleuse éosinophile, riche en cristaux lancéolés d'acides gras et de cholestérol, répondant à l'infiltration lipidique. Les cellules musculaires lisses intimales sont chargées et entourées de lipides, de collagène, de fibres élastiques avec en profondeur des dépôts faits de débris de cellules et de lipides

extra-cellulaires. Il existe déjà une légère atrophie de la média avec sclérose. Des calcifications peuvent être visibles.

3.Plaque d'athérome remaniée: il s'agit d'une plaque d'athérome modifiée par

- une ulcération de l'endothélium qui favorise la thrombose et d'éventuels embols

- des hémorragies qui dissocient la paroi artérielle et viennent ou bien de la lumière du vaisseau ou des vasa vasorum qui ont pénétré dans la média.

- de la nécrose

- des calcifications

- des anévrysmes : la média, atrophiée et fibreuse se laisse distendre par l'onde sanguine créant une poche kystique où le sang coagule sur les parois.

Conséquences de l'athérosclérose et complications

Au niveau des artères viscérales:

La sténose de la lumière est due aux lésions endoartérielles d'où l'hypoxie des territoires irrigués par l'artère modifiée. L'installation progressive de cette sténose permet l'organisation d'une circulation de suppléance. La thrombose, dans ce territoire sténosé, entraîne un accident aigu (infarctus, gangrène).

Au niveau de l'aorte

Les embols athéromateux sont favorisés par l'ulcération intimale, parfois provoqués par l'artériographie. Les thromboses focales sont également favorisées par l'ulcération intimale ou les poches anévrysmales.

Les anévrysmes sont dus à l'atrophie et à la fibrose de la média. Il y a dilatation de la lumière vasculaire et formation de cavités de volume variable qui peuvent se rompre, mais aussi comprimer les collatérales du sujet jeune non athéromateux.

La dissection aortique peut être soit primitive non athéromateuse chez le sujet jeune, soit athéromateuse. Il s'agit d'une colonne de sang qui circule dans l'épaisseur de la paroi aortique entre les 2/3 internes et le 1/3 externe de la média.

6-2- Thrombose

On appelle thrombose la formation d'un caillot (thrombus) dans les cavités vasculaires (artères, veines, capillaires ou cavités cardiaques) durant la vie. Cette définition élimine les caillots post mortem et les caillots d'hémostase

extravasculaire (hématome).

6-2-1- Physiopathogénie de la thrombose

La thrombose dépend de la combinaison de trois facteurs:

- Altération de la paroi vasculaire. Le plus souvent due à l'athérome mais pouvant être liée à de multiples facteurs comme par exemple la compression des veines d’un alité.

- Hypercoagulabilité (post-operatoire)

- Anomalies du flux sanguin. Il s'agit en général d'une diminution du flux, mais des turbulences, notamment dans les cavités cardiaques (fibrillation auriculaire) peuvent être en cause. L'anomalie du flux peut également être liée à une hyperviscosité du sang (ex: polyglobulie, deshydratation...)

Mode de formation du thrombus mixte:

- au début, adhérence des plaquettes sur la lésion endothéliale, activation des facteurs plasmatiques de la coagulation, aggrégation plaquettaire et formation d'un thrombus plaquettaire(blanc)

- puis, coagulation progressive de la fibrine enserrant dans ses mailles les éléments figurés du sang. Du fait des turbulences, les différents composants vont se disposer régulièrement en stries rouges et blanches (stries de Zahn)

- enfin, en aval se forme un thrombus de coagulation rouge constituant la queue du thrombus.

6-2-2- Anatomie pathologique

Le thrombus formé in vivo, est ferme, sec, adhérent à la paroi vasculaire. Ses caractéristiques le différencient du caillot post mortem qui est élastique, lisse et moule les cavités.

Suivant sa structure, on distingue trois variétés:

. Thrombus blanc: il est fréquent, toujours petit; c'est un caillot de conglutination, formé de plaquettes et d'un peu de fibrine. Il s'observe dans les capillaires et les petites artères.

. Thrombus rouge: d'observation exceptionnelle in vivo, il est constitué par un caillot rouge identique à celui que l'on obtient par la coagulation brusque du sang in vitro. Au microscope on observe un réseau fibrineux enserrant tous les

éléments figurés du sang. C'est un caillot de coagulation. Il ne se forme que dans des circonstances très particulières: injection accidentelle ou expérimentale d'une substance coagulante (sang hétérologue, éther) ou substance toxique (venin de serpent).

. Thrombus mixte : c'est le plus fréquent et le type habituel des thrombus observés en clinique. On lui décrit trois parties:

- la tête située au niveau de l'implantation du caillot, blanchâtre, formée de plaquettes conglutinées

- le corps, partie intermédiaire stratifiée, est formé d'une alternance de zones blanches et rouges. Les zones blanches répondent à une conglutination plaquettaire et à de la fibrine, les zones rouges à un coagulum fibrino-cruorique. Cette alternance est due à l'effet de turbulence circulatoire engendrée par la thrombose.

- la queue, rouge, est uniquement formée par un caillot de coagulation; elle prolonge le thrombus sur une plus ou moins grande longueur.

Suivant la topographie, on distingue des thrombus pariétaux et oblitérants.

Le thrombus pariétal se rencontre là où la circulation est la plus rapide: grosses artères, coeur. Il n'est implanté que sur une partie de la circonférence du vaisseau dont il rétrécit la lumière. La stase joue un rôle important, par exemple, dans le rétrécissement mitral, un thrombus mural peut se former en amont dans l'oreillette gauche. Les lésions pariétales jouent également un rôle important, par exemple développement d'un thrombus mural au contact d'un infarctus du myocarde, d'un thrombus valvulaire au cours d'une endocardite, ou d'un thrombus aortique sur ulcération athéromateuse.

Le thrombus oblitérant siège essentiellement dans les petits vaisseaux et surtout les veines; il obstrue totalement la lumière du vaisseau et provoque l’ischémie et nécrose.

Exemple: Thrombose aiguë : Il s'agit ici d'un thrombus mixte, adhérant à la paroi, et obstruant une grande partie de la lumière du vaisseau.

Evolution anatomique du thrombus

L'organisation (c’est à dire conversion en tissu fibrotique) est l'évolution habituelle.

Exemple: Thrombose organisée: On va observer une résorption progressive des éléments du caillot fibrino-cruorique et son remplacement par un bourgeon charnu inflammatoire développé à partir des histiocytes et des fibroblastes de la paroi vasculaire. A partir des vasa vasorum, va se faire en même temps une poussé vasculaire qui envoie des capillaires à travers la média dans le tissu conjonctif néoformé. Les néovaisseaux ainsi constitués peuvent, dans de rares cas, être fonctionnels et assurer une reperméabilisation partielle de la thrombose.

La lyse spontanée est rare ; elle se ferait par un processus de fibrinolyse. Elle peut être favorisée par la thérapeutique, en particulier l'emploi d'enzymes fibrinolytiques (urokinase, streptokinase...)

Le ramollissement puriforme est une autre variété de lyse, propre aux volumineux thrombus renfermant beaucoup de leucocytes; ceux-ci liquéfient la fibrine par action de leurs enzymes protéolytiques. Le caillot se transforme en un liquide jaunâtre, visqueux, rappelant l'aspect du pus. Ce type de ramollissement est fréquent dans les thromboses auriculaires. 

Le ramollissement purulent est exceptionnel, c'est l'infection primitive ou secondaire du caillot par des germes, qui entraîne une désintégration de celui-ci et des risques d'embolie septique.

La mobilisation du caillot s'observe dans les thromboses récentes, c'est l'accident évolutif majeur source d'embolies.

La calcification est possible (varices par exemple).

6-2-3- Variétés topographiques de thromboses

Thrombose veineuse

- siège le plus fréquent: les membres inférieurs (veines du mollet), mais aussi les veines profondes (pelviennes)

- facteurs étiologiques: ce sont principalement le ralentissement circulatoire ou stase liée à l'alitement, les lésions de la paroi veineuse secondaires à un traumatisme chirurgical et les facteurs généraux d'hypercoagulabilité.

- conséquences:

. locales, liées à la stase: oedème ou infarcissement hémorragique, lésions trophiques; un cas particulier est la thrombose portale (thrombose portale entraînant le développement d'une circulation de suppléance (varices

oesophagiennes)).

. générales: risque d'embolie en particulier dans la circulation pulmonaire.

Thrombose artérielle

- siège ubiquitaire, mais fréquence des localisations coronaires, cérébrales (AVC) et des membres inférieurs

- essentiellement due à des lésions de la paroi artérielle (athérosclérose, artériopathie inflammatoire)

- conséquences: ischémie pouvant entraîner suivant la localisation: infarctus ou gangrène

Thrombose intracardiaque

- Localisation: thrombus mural au contact d'un infarctus du myocarde, thrombose de l'oreillette gauche dans le rétrécissement mitral, thrombose valvulaire des endocardites.

- Conséquences: migration embolique dans la grande circulation (cérébrale, rénale, membres inférieurs)

Coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD)

C'est la formation de multiples foyers de thrombose à l'intérieur de vaisseaux apparemment normaux, sans cause locale évidente, au cours d'accidents obstétricaux, d'embolies graisseuses, de septicémies, de leucémies, de micro-angiopathies; elle s'accompagne d'un syndrome de consommation des facteurs de coagulation (plaquettes, fibrinogène) avec accidents hémorragiques et fibrinolyse.

Histologiquement, il existe de multiples thrombus fibrino-plaquettaires dans les artérioles, les veinules et les capillaires. Ces obstructions siègent principalement dans les capillaires glomérulaires et pulmonaires.

6-3- Ischémie - Infarctus

6-3-1- L'ischémie

L'ischémie désigne l'arrêt ou la diminution (ischémie relative) de l'apport sanguin artériel dans un territoire donné de l'organisme. On identifie :

- des causes locales: obstacle sur la circulation artérielle, telles l'athérosclérose, la thrombose artérielle, l'embolie, les artériopathies non athéromateuses, plus rarement compression d'une artère (garrot, fracture, hématome, tumeur) ou spasme.

- des causes générales: un état de choc, un collapsus vasculaire, un bas débit cardiaque ou une hypercoagulabilité sont également des causes d'ischémie.

Sa conséquence la plus grave est la nécrose tissulaire; celle-ci n'est cependant pas constante. Le retentissement de l'ischémie sur un organe dépend:

- de sa rapidité d'installation (et la formation d’une circulation colaterale)

- de la sensibilité du tissu et de son état fonctionnel

- du développement d'une circulation de suppléance

- de l'intensité et de la durée de l'ischémie

Exemple: ischémie cardiaque par lésions coronaires passagères (angor) ou prolongées (infarctus myocardique).

Histologiquement, les lésions de nécrose consécutives à l'ischémie ne sont visibles qu'au bout de 6 heures. (Donc il y a un grand interest en le retablissement de la circulation par moyen medicale ou chirurgical dans ces 6 hrs.) Puis les cellules inflammatoires (polynucléaires d'abord) colonisent le foyer de nécrose, attestant si besoin était de sa constitution ante-mortem.

6-3-2- L'embolie

L'embolie est la migration intravasculaire d'un corps étranger, et son arrêt brusque dans un vaisseau dont le calibre est insuffisant pour lui laisser passage. Le corps étranger s'appelle un embol; il est le plus souvent constitué par un caillot sanguin; les embolies ont des conséquences variables parfois dramatiques, qui sont fonction de la nature de l'embole et de son trajet. Les thromboses veineuse et schéma thromboembolique cardiaque droites, en migrant, sont à l'origine d'embolies de la petite circulation (pulmonaire), alors que les thromboses artérielle et cardiaque gauche sont à l'origine d'embolies de la grande circulation. On distingue différents types d'embolies :

- Le caillot sanguin, fibrinocruorique, représente 95% des emboles. Il peut être mobilisé précocément du fait de son peu d'adhérence ou secondairement, vers les 5-10ème jours, par fonte purulente.

Son point de départ est le plus souvent veineux (membres inférieurs, petit bassin). Il entraîne alors une embolie pulmonaire.

Les thromboses artérielles sont plus rarement à l'origine d'embolies; elles sont en effet lentement évolutives et en règle organisées. Elles peuvent provenir d'un thrombus partiel développé sur un anévrysme ou une plaque d'athérome ulcérés de l'aorte ou de ses branches. Les thromboses cardiaques peuvent également être à l'origine d'embolies par

mobilisation du caillot. Il peut s'agir d'un thrombus mural développé dans le ventricule gauche, au contact d'un infarctus du myocarde, d'une thrombose de l'oreillette gauche au cours d'un rétrécissement mitral, ou d'une végétation valvulaire au cours d'une endocardite. Les embolies sont alors artérielles et siègent dans la grande circulation.

- Les emboles d'autre nature sont plus rares

-          emboles microbiens (septicopyohémies, abcès)

-          cellules cancéreuses (à l'origine des métastases)

-          embolies gazeuses, au cours d'une effraction vasculaire ou après décompression brutale (maladie des caissons, plongeurs)

- embolies graisseuses compliquant une fracture ou un polytraumatisme

- embolies de moelle osseuse: après fracture ou intervention orthopédique; au cours de massage cardiaque

- embolies parasitaires (bilharziose, filariose, hydatidose)

- embolies athéromateuses (calcaire et cholestérolique)

L'embol suit habituellement la direction du courant sanguin normal; détaché du thrombus au niveau d'une veine périphérique, il atteint le coeur droit, puis l'artère pulmonaire où il s'arrête à un niveau variable, tronc ou ramification

intra-parenchymateuse. L'embole né du coeur gauche ou de l'aorte s'arrête dans un tronc artériel de la grande circulation.

Conséquences des embolies

- locales

- perturbations circulatoires liées à l'obstruction vasculaire (ischémie aiguë pouvant entraîner la constitution d'un infarctus)

- conséquences liées à la nature de l'embole: un embole septique entraîne un abcès métastatique ou peut être responsable d'un anévrysme par lyse microbienne de la paroi vasculaire. Un embole néoplasique peut être à l'origine d'une métastase tumorale.

- générales

Elles sont surtout le fait des embolies pulmonaires, les plus graves et parmi les plus fréquentes: mort subite, par embolie massive, mais aussi par pluie d'emboles de petite taille. Toutefois, il n'existe pas de parallélisme

obligatoire entre le degré d'obstruction vasculaire et le retentissement fonctionnel.

6-3-3- Infarctus

Ce terme, créé par Laennec pour décrire cette lésion dans le poumon, vient du verbe infarcir, remplir (de sang). En fait, sa définition est devenue: foyer circonscrit de nécrose ischémique dû à une oblitération artérielle (ou à une

insuffisance circulatoire), avec ou sans infiltration hémorragique. On définit la nécrose ischémique (ou de coagulation) comme une nécrose due à un arrêt total (ischémie) ou à une diminution de la circulation artérielle.

Les causes de l'infarctus sont:

- locales: l'infarctus dans un territoire donné est en général provoqué par  l'occlusion de l'artère irriguant ce territoire. Cette obstruction peut être due  à une thrombose le plus souvent associée à des lésions d'athérosclérose (infarctus du myocarde) ou à une embolie fibrinocruorique (infarctus du poumon).

- générales : hypoxie, chocs hypovolémiques.

Du point de vue évolutif, on peut distinguer plusieurs phases:

- à un stade précoce (inférieur à 6 h) la lésion n'est pas visible avec les techniques conventionnelles.

- ensuite pendant 48 heures la lésion, plus ou moins limitée, a une forme pyramidale dont la base est tournée vers la périphérie de l'organe.

Histologiquement, on retrouve un territoire de nécrose de coagulation associée en périphérie à des phénomènes inflammatoires aigus.

- jusqu'à une semaine environ le foyer d'infarctus est le siège d'une détersion riche en macrophages qui ont remplacé les polynucléaires.

- plus tard, on observe une rétraction cicatricielle du territoire d'infarctus avec constitution d'une cicatrice fibreuse souvent rétractile.

Selon leur localisation, les infarctus sont de deux types : blancs lorsque la zone nécrotique est exsangue, rouges (ou hémorragiques) lorsque la nécrose est infiltrée de sang.

6-3-3-1- Infarctus blanc

C'est un territoire de nécrose exsangue due à l'oblitération d'une artère terminale, comme dans le coeur, le rein ou la rate. Il s'agit d'une nécrose de coagulation conservant les contours cellulaires.

Exemples:

L'infarctus rénal est l'un des exemples les plus typiques et les plus fréquents de l'infarctus blanc.

. Macroscopie: on observe une zone triangulaire à base corticale, à pointe dirigée vers le hile. Cette zone est blanc jaunâtre, sèche; elle est bien limitée du parenchyme qui l'entoure et sur lequel elle tranche nettement par sa

coloration.

. Histologie: le tissu nécrosé se reconnaît à une perte de la colorabilité des noyaux, et à une coloration plus intense du cytoplasme par l'éosine. Il ne persiste plus que des fantômes de cellules dont on devine la silhouette. Toutefois, l'architecture du tissu demeure visible: c'est une nécrose de coagulation. En bordure de l'infarctus dans le tissu sain, apparaît une congestion des capillaires associée à des phénomènes de diapédèse des globules rouges; ceux-ci déterminent un liseré congestif parfois visible macroscopiquement. Une infiltration hémorragique secondaire due à des

micro-anastomoses vasculaires peut être observée dans le foyer de nécrose. Enfin, la zone nécrotique est pénétrée par des polynucléaires et des macrophages qui migrent à partir des vaisseaux et tendent à infiltrer l'infarctus. Ultérieurement l'évolution se fait le plus souvent vers une cicatrice fibreuse rétractée après résorption du matériel nécrosé.

L'infarctus du myocarde présente une importance particulière du fait de sa grande fréquence et de sa gravité. Il est dû, le plus souvent à l'athérosclérose coronarienne.  La topographie du territoire de nécrose est déterminée par le siège de l'obstruction. Il s'agit le plus souvent d'infarctus antérieurs, antéroseptaux ou postérieurs du côté gauche. Les infarctus atteignant le ventricule droit sont exceptionnels. La taille est variable, par définition, elle est supérieure à 2 cm2. Il peut atteindre la totalité de la paroi, de l'endocarde à la région sous épicardique ou parfois n'intéresse que le territoire sous endocardique. Il s'agit en général d'un infarctus blanc.

L'évolution est variable avec des complications locales: thromboses pariétales, rupture pariétale ou d'un pilier, troubles du rythme, péricardite, anévrysmes ventriculaires séquellaires, ou des complications générales: insuffisance

cardiaque gauche, embolies.   Autres exemples: infarctus de la rate, infarctus cérébral (ramollissement).

6-3-3-2- Infarctus rouge

L'infarctus rouge correspond à un foyer de nécrose ischémique dans lequel est apparue secondairement une inondation sanguine venant d'une circulation anastomotique.  Exemple:  L'infarctus pulmonaire est un infarctus rouge dû à une embolie ou une thrombose dans une artère pulmonaire avec inondation d’un artere bronchique.

. Macroscopie: initialement foyer rougeâtre, congestif, mal limité, de consistance un peu plus ferme. Après 48 heures, aspect caractéristique: foyer triangulaire à base pleurale s'il est périphérique, arrondi s'il se situe en plein parenchyme, rouge noirâtre, très dense.

. Histologie: nécrose de coagulation touchant tout le tissu pulmonaire mais conservant le dessin du réseau alvéolaire; secondairement s'y associe une infiltration hémorragique massive des lumières alvéolaires. La résorption commence vers le 7ème jour, marquée par l'apparition d'un granulome inflammatoire et d'une organisation conjonctive qui aboutiront à une cicatrice fibreuse, rétractée, souvent pigmentée d'hémosidérine. Une complication fréquente est la surinfection, réalisant un infarctus suppuré.

. Pathogénie

L'obstruction, par l'embolie, de l'artère pulmonaire provoque:

- par irritation des plexus neurovégétatifs de sa paroi, une vaso-constriction artériolaire: le résultat immédiat est une anoxie et une nécrose ischémique des cloisons alvéolaires.

- par phénomène réflexe, l'ouverture des anastomoses (normalement fermées) entre l'artère bronchique, l'artère et la veine pulmonaire. L'anoxie des cellules endothéliales des capillaires alvéolaires entraîne une vasodilatation réflexe: celle-ci, associée à l'ouverture des anastomoses, permet l'inondation sanguine du territoire nécrosé quand il existe une stase pulmonaire.

6-3-4- Infarcissement hémorragique

C'est une nécrose de type hémorragique consécutive à une obstruction veineuse. Elle s'observe dans de nombreux organes (poumon, rate, rein, intestin, testicule). Ses caractères macroscopiques, histologiques et évolutifs sont ceux

d'un infarctus rouge. Exemple: infarcissement hémorragique intestinal par thrombose de la veine mésentérique.

6-4- Stase vasculaire

6-4-1- La congestion

La congestion se définit comme une augmentation de la quantité de sang contenue dans les vaisseaux d'un organe ou d'un tissu. Elle peut être active ou passive.

La congestion active fait partie de la phase initiale de la réaction inflammatoire, elle se traduit par une rougeur et une élévation de la température locale; le type en est l'exanthème des maladies infectieuses (taches rouges disparaissant à la pression). Histologiquement, on observe une vasodilatation accompagnée de turgescence endothéliale. Les espaces

périvasculaires sont souvent siège d'oedème.

La congestion passive (ou veineuse) se distingue bien cliniquement de la congestion active: refroidissement, teinte bleutée ou rouge violacée des organes intéressés (cyanose), souvent tuméfaction due à l'oedème de stase. Elle peut

être due:

- à un obstacle mécanique sur la circulation de retour: compression par une tumeur, par un utérus gravide; obstruction veineuse par une thrombose; altération des parois veineuses: insuffisance valvulaire des varices (congestion passive localisée ou régionale).

- à une cardiopathie: insuffisance cardiaque gauche par sténose mitrale entraînant une stase dans la circulation pulmonaire; insuffisance cardiaque droite, responsable d'une congestion passive périphérique (congestion passive

systémique). Le ralentissement du courant veineux entraîne une insuffisance d'apport d'oxygène ou hypoxie. La stase veineuse favorise également la thrombose et peut entraîner des altérations parenchymateuses (stéatose du foie, atrophie cutanée en cas de varices) et au maximum des lésions de nécrose.

Exemples: Foie cardiaque: c'est l'exemple le plus classique du retentissement parenchymateux de la congestion passive liée à une insuffisance cardiaque droite. Le foie cardiaque dans sa forme classique, d'évolution chronique, est la conséquence la plus habituelle de l'insuffisance cardiaque droite ou globale. Il résulte de l'hyperpression dans l'oreillette droite, qui entraîne une congestion dans le domaine des veines sus-hépatiques.

Clinique: le foie est augmenté de volume, sensible; sa compression à travers la paroi abdominale entraîne une turgescence des jugulaires (reflux hépatojugulaire).

Macroscopie: le foie est augmenté de volume, rouge sombre; à la coupe, il s'écoule du sang noirâtre des veines sus-hépatiques béantes. La tranche de section présente une alternance de zones rouge sombre, centrées par les veines

centrolobulaires, et de zones plus claires; c'est le foie muscade.

Histologie: l'augmentation de la pression veineuse se répercute sur les veines sus-hépatiques jusque dans le lobule, déterminant une dilatation des veines sus-hépatiques et des sinusoïdes, et une nécrose du parenchyme. L'étendue de la

zone congestive dépend de l'intensité de la stase. D'abord limités aux sinusoïdes qui entourent la veine, puis plus étendus, ces foyers hémorragiques vont confluer avec ceux des lobules voisins, et s'accompagner d'une nécrose des hépatocytes. Il ne demeure qu'une mince bande de parenchyme hépatocytaire autour des espaces porte: c'est le lobule interverti. Une stéatose de la zone médiolobulaire peut s'associer à ces lésions. A un stade tardif, peut survenir une sclérose centrolobulaire, ponctuée de dépôts ferriques mais il n'existe pas de vraie cirrhose.

Le foie cardiaque aigu rapidement mortel représente une variante anatomique, caractérisée par la rapidité de constitution des lésions et leur intensité; nécrose massive et hémorragie des régions centrolobulaires, dues à une

obstruction relativement brutale de la veine cave inférieure ou à un ralentissement brusque de la circulation dans celle-ci. Cette lésion peut régresser.

Le poumon cardiaque est un autre exemple de congestion passive. Il est lié à une insuffisance cardiaque gauche (rétrécissement aortique, insuffisance aortique ou rétrécissement mitral); celle-ci entraîne une hyperpression sanguine dans le poumon. Il en résulte un transsudat de plasma des capillaires interstitiels vers les alvéoles.

Au stade aigu : c'est l'oedème aigu du poumon (OAP). Les poumons sont lourds, augmentés de volume; ils ont une teinte rouge noirâtre et laissent échapper à la coupe une sérosité spumeuse souvent hémorragique. A l'examen histologique, les alvéoles sont remplis d'oedème et d'hématies.

Cette inondation alvéolaire explique la symptomatologie observée (détresse respiratoire, expectoration mousseuse, râles crépitants).

En cas d'évolution prolongée, les poumons sont volumineux, denses, de teinte rouge tirant sur le brun; c'est l'aspect d'induration brune; l'examen histologique retrouve, outre les lésions d'alvéolite oedémateuse ou hémorragique, des macrophages chargés d'hémosidérine dans les cavités alvéolaires. La stase pulmonaire prolongée entraîne des altérations des parois alvéolaires, notamment leur fibrose, et une hypertension artérielle pulmonaire.

6-4-2- L'apoplexie

Elle est un foyer d'infiltration hémorragique, avec ou sans nécrose, sans oblitération ni lésion vasculaire. Cette lésion est la conséquence d'une perturbation circulatoire fonctionnelle. Ces lésions s'observent principalement dans le pancréas et l'appareil génital féminin et surviennent en période d'activité fonctionnelle (digestion pour le pancréas, activité hormonale pour la sphère génitale).

Exemple: apoplexie tubo-ovarienne, infiltration hémorragique de l'ovaire et de la trompe en période ovulatoire.

6-4-3- L'hémorragie

C'est l'irruption de sang en dehors des cavités vasculaires.

Elle peut être:

- externe avec effraction d'une paroi vasculaire et du revêtement cutané (ex: plaie fémorale)

- interne: soit tissulaire infiltrant le tissu voisin, soit intra-cavitaire dans les séreuses (ex : hémopéricarde, hémopéritoine) ou dans un conduit digestif, aérien, génital, avec extériorisation plus ou moins rapide (ex: hématémèse,

hémoptysie, hémosalpynx).

Elle peut

- être due à une rupture vasculaire, traumatique ou spontanée par augmentation brutale de la pression artérielle dans un vaisseau à paroi lésée,  (ex: anévrysme artériel, dissection aortique).

- apparaître sans lésion de la paroi capillaire, par érythrodiapédèse, en cas de stase circulatoire importante ou dans certaines inflammations, dites hémorragiques.

Les hémorragies tissulaires réalisent:

- un purpura pétéchial, fait de multiples taches hémorragiques de tailles variées, dans la peau, les muqueuses, les séreuses et sous les ongles.

- des ecchymoses, plus étendues

- des hématomes, collections sanguines importantes.

L'évolution d'une hémorragie tissulaire se fait normalement vers la résorption, d'autant plus lente que l'hémorragie est plus étendue, à l'aide d'une réaction inflammatoire: la réaction inflammatoire aiguë, faite d'un afflux de polynucléaires, se fait en quelques heures; en quelques jours, la destruction des hématies libère de l'hémosidérine qui apparaît phagocytée par des macrophages ou à l'état libre dans les tissus. Les autres possibilités évolutives sont:

- la formation d'une cicatrice fibreuse mutilante, pigmentée d'hémosidérine. Cette fibrose peut également contenir du calcium (nodule sidérocalcaire)

- l'enkystement d'un hématome important par une sclérose périphérique (hématome enkysté)

- la surinfection par des germes divers, créant un abcès à centre hémorragique.

6-4-4- Le choc

C'est un état de défaillance circulatoire aiguë entraînant une mauvaise irrigation sanguine des tissus avec déficit de l'apport en oxygène et aboutissant rapidement à une anoxie tissulaire. Le tableau clinique est variable, lié à la cause mais on observe toujours une chute tensionnelle associée à une pâleur et des sueurs. Les étiologies sont diverses, hémorragique, cardiogénique, toxique,...

Les lésions sont liées à une anoxie ou au moins à une hypoxie brutale.

- l'estomac et l'intestin sont le siège de placards rouges à limites nettes correspondant à des exulcérations hémorragiques de la muqueuse (ulcération de stress): ces lésions entraînent des hémorragies digestives et sont agravés par les steroides.

- le rein montre une nécrose tubulaire aiguë et un oedème interstitiel. Les cellules épithéliales se nécrosent et desquament en formant des cylindres granuleux et pigmentés d'hémoglobine désintégrée.  Le traitement doit inclure une diurese forcé

- l'encéphale peut être le siège de lésions d'ischémie transitoire régressive ou définitive (ramollissement).

CHAPITRE 7    MALFORMATIONS ET PATHOLOGIE

7-1- Rappel embryologique et physiologique du développement

La période embryonnaire correspond aux deux premiers mois de la grossesse.  Durant cette période, il y a mise en place des différentes ébauches embryonnaires des organes. Cette mise en place s'effectue par champs d'induction tissulaire, coordonnés dans l'espace et dans le temps. Ces champs, déduits de par la topographie des malformations observées chez l'homme, correspondent à des territoires soumis à l'influence d'une cascade de gènes d'organisation spatiale

et de la différenciation des tissus. Quelques gènes régulant ces processus sont partiellement identifiés. Les protéines, produits des gènes, se fixent sur l'ADN nucléaire dont elles régulent l'expression.

7-2- Définitions

- Malformation primaire: c'est un défaut primitif de la structure d'un organe, ou d'une partie d'un organe, due à une anomalie de son développement (ex: cardiopathies congénitales non syndromiques et bec de lièvre).

- Malformation secondaire ("disruption" des anglosaxons): c'est l'interruption du processus normal de développement d'un organe due à une interférence externe (ex: la cataracte de la rubéole). On notera donc qu'une malformation présente à la naissance (congénitale) n'est pas nécessairement héréditaire.

- Déformation: c'est une anomalie due à une action mécanique externe agissant sur un organe ou une structure normalement formée (ex: pied bot).

- Dysplasie: c'est l'organisation anormale des cellules composant un tissu pouvant atteindre un seul organe (forme localisée: ex: schizencéphalie) ou plusieurs organes (forme systémique: ex: ostéogénèse imparfaite). Il faut la

distinguer des hamartomes qui sont composés des éléments tissulaires bien différenciés et constitutifs de l'organe mais agencés dans le désordre.

- Agénésie: c'est l'absence d'un organe par absence d'une ébauche embryonnaire.

- Aplasie: absence de développement d'une ébauche embryonnaire.

- Atrésie: c'est l'absence de lumière d'un organe creux (ex: atrésie de l'oesophage).

7-3- Pathologie du développement: les malformations

La fréquence des malformations est de 70% dans les avortements du premier trimestre, de 23% dans ceux du deuxième trimestre. Elles représentent 27% des causes de mort de l'enfant.

7-3-1- Malformations congénitales dont le diagnostic peut être anténatal

Elles sont dépistées par l'échographie. On distingue:

- l'échographie précoce de datation réalisée la 10ème semaine d'aménorrhée  (10 SA) posant l'indication éventuelle du caryotype

- l'échographie de bilan morphologique à 20 SA

- et celle d'appréciation de la croissance à 30 SA.

Il est convenu de distinguer malformation majeure et malformation mineure, la première nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale.

Les malformations mineures sont souvent les marqueurs d'un syndrome polymalformatif qui pose le problème de l'indication éventuelle d'une interruption de grossesse. Un hygroma de la nuque fait rechercher soit un syndrome de Turner, soit une trisomie 21.  Les malformations majeures sont souvent isolées. Quand elles sont de mauvais pronostic, elles posent également le problème de l'indication d'une interruption de grossesse. A l'inverse quand elles sont de bon pronostic, elles permettent une prise en charge néonatale immédiate notamment chirurgicale.

Les exemples de malformations congénitales majeures diagnostiquées avant la naissance sont multiples:

- Cardiopathies: tronc artériel commun; communication interventriculaire; tétralogie de Fallot; transposition des gros vaisseaux, ventricule droit à double issue; ventricule unique; atrésies valvulaires (mitrale, pulmonaire ou

tricuspide) et sténose aortique supravalvulaire; hypoplasie du coeur gauche (incompatible avec la vie extrautérine).

- Malformations cérébrales: dilatation ventriculaire; porencéphalie (lacunes séquellaires de la substance blanche); malformation de Dandy Walker associant un kyste de la fosse postérieure et une agénésie du vermis du cervelet;

microcéphalie, holoprosencéphalie (absence de division du prosencéphale); agénésie du corps calleux.

- Défauts de fermeture de la ligne médiane: anencéphalie (l'absence de boîte crânienne permet au foetus de détruire son cerveau in utero); méningocèle et spina bifida avec myéloméningocèle à l'autre extrémité du tube neural; extrophie

vésicale; laparoschisis; omphalocèle; fente labiogingivale et fente palatine; hernie diaphragmatique.

- Défauts de cloisonnement: sinus urogénital; fistule recto-vaginale, recto-vésicale; cloaque avec atrésie rectale haute et fistule digestive (les imperforations anales basses ont un mécanisme différent).

- Atrésies: des choanes; oesophagienne; du grêle (diaphragme duodénal; autres atrésies uniques ou multiples); anomalies de la jonction pyélo-urétérale; atrésie uréthrale et valves de l'urèthre postérieur (détectées devant une

mégavessie et une hydronéphrose).

- Kystes viscéraux:

. rénaux (polykystose rénale bilatérale, dysplasie rénale multikystique unilatérale éventuellement associée à une anomalie de la jonction pyélo-urétérale)

. pulmonaire:s malformation kystique adénomatoïde

. kystes fonctionnels de l'ovaire avec risque de torsion.

- Malformations du squelette:

- atteinte diffuse (nanisme ou ostéogénèse imparfaite)

- atteinte focale: agénésie du radius avec triphalangisme, déformations, pied bot, section ou amputation d'un segment de membre par bride amniotique

- Malformations des organes génitaux externes: ambiguités sexuelles

- Tumeurs: tératomes sacrococcygiens, néphrome mésoblastique, neuroblastome (certaines dysplasies tissulaires ont un aspect tumoral à l'échographie anténatale: ce sont les angiomes hépatiques et les lymphangiomes du cou).

7-3-2- Malformations diagnostiquées après la naissance

7-3-2-1- Malformations simples ou isolées

- Dysplasies: angiomes (lymphangiomes, hémangiomes), dysplasies tissulaires de type angiomateux monoméliques, angiomes plans métamériques (ex: encéphalotrigemine), malformations vasculaires cérébrales.

Exemple: l'angiome cutané: il existe de multiples cavités vasculaires tantôt sans lumière, tantôt à lumière bien visible selon leur degré de maturation. Elles sont agencées en lobules dans l'hypoderme et s'associent à une composante dermique. Il y a des pédicules vasculaires associés: gros troncs artériel et veineux.

- Anomalie de développement des éléments dérivés de la crête neurale: naevus congénitaux (simples, multiples, géants); troubles de la motricité intestinale: maladie de Hirschsprung (absence de cellules ganglionnaires dans le plexus

myentérique de la partie terminale du colon).

- Hétérotopie (ou choristome) est la présence dans un tissu ou un organe de cellules qui en sont normalement absentes.

- Ectopies (défaut de migration d'un organe): gliales (frontale médiane ou parapharyngée latérale), testiculaire (non descente dans les bourses), pancréatique (duodénale ou dans un diverticule de Meckel), thyroïde linguale (par absence de migration cervicale).

- Restes embryonnaires: diverticule de Meckel (vestige du canal vitellin siégeant sur l'iléon terminal; il peut contenir des foyers d'hétérotopie gastrique responsable d'hémorragies), fibrochondromes prétragiens et kystes amygdaloïdes (résidus latero-cervicaux des fentes branchiales), kystes du tractus thyréoglosse (médians).

- Défauts d'adaptation circulatoire: persistance du canal artériel (par non rétraction du tissu ductal), constitution d'une coarctation aortique (en regard du canal artériel par rétraction du tissu ductal qui s'étend anormalement dans l'aorte).

7-3-2-2- Malformations complexes ou multiples

On distingue:

- les syndromes malformatifs sont des anomalies dues à une cause commune, indépendamment d'une séquence. Ainsi le syndrome de Down est dû à une trisomie 21. Le syndrome de Di George (3ème et 4ème poches branchiales) associe une aplasie thymique, une hypoplasie des parathyroïdes et une cardiopathie congénitale touchant les gros vaisseaux de la base du coeur. Il est souvent dû à une microdélétion du chromosome 22.

- Les malformations de "séquence" sont des anomalies multiples dues à une cascade d'évènements secondaires à un facteur initial unique. Par exemple: une fuite de liquide amniotique ou l'insuffisance du débit urinaire foetal entraîne

un oligoamnios, lui-même cause d'une compression foetale avec pied bot, faciès écrasé, dislocation des hanches et souvent hypoplasie pulmonaire majeure cause de mort (séquence de Potter).

- Les associations malformatives sont un ensemble d'anomalies,d'étiologie encore inconnue, qui s'observent ensemble plus souvent que ne le voudrait le hasard.  Par exemple l'association VACTERL: Vertebral defect, Anal atresia,

Tracheo-esophageal fistula and atresia, Radial and Renal abnormalities, Limb abnormalities.  L'association CHARGE: Colobome (fissure entre le levre superieur et la paupiere), Heart disease, Atresia choanes, Retarded Growth and development, Ear anomalies.

7-4 Physiopathologie des malformations

On peut distinguer les facteurs d'environnement in utero et les facteurs génétiques..

7-4-1 Facteurs d'environnement in utero

- Infectieux      Exemple: rubéole: l'infection durant les deux premiers mois de la grossesse entraîne une embryopathie (les malformations dépendent de la date de l'infection par rapport à la chronologie de l'embryogénèse: cataracte, cardiopathie congénitale, etc..;). Par opposition, les foetopathies sont des maladies infectieuses contractées in utero durant les sept derniers mois de la grossesse.

- Toxique        L'acide rétinoique ne doit pas être prescrit chez les femmes enceintes car il est susceptible d'induire des malformations crânio-faciales, des fentes palatines et un syndrome ressemblant au syndrome de Di George.  Le diethylstilboestrol prescrit auparavant durant la grossesse était la cause de tumeurs vaginales malignes chez la petite fille et d'anomalies du tractus génital responsables de stérilités masculines ou féminines.

- Physique        L'hyperthermie peut entraîner une microcéphalie, une arthrogrypose de cause neurologique. Les radiations ionisantes peuvent également être en cause. Malformations à St George – petite ville aux Etas Unis 180km du site d’explosions des bombes atomiques (en testes).  On note la bas beaucoup des cas de leucémie, cancer de thyroïde et malformations bizarres, comme un enfant né avec 2 têtes.

-Nutritionnel      L'alcoolisme entraîne un retard de croissance, un faciès anormal et un dysfonctionnement cérébral. Le diabète et la phénylcétonurie peuvent également être incriminés. On connaît que l’acide folique est indispensable pour le neurulation dans la quatrième semaine (quand une femme sait à peine qu’elle est enceinte.  On propose ajouter l’acide folique dans tous le farine vendu en Europe.  Le canal neural ne ferme complètement, ce qui donne le spina bifida. Des recherches ont récemment démontré que les femmes qui prennent des suppléments d'acide folique avant et après la conception peuvent réduire considérablement le risque de malformations du tube neural chez leur bébé. Dans une récente étude internationale, la prise de suppléments d'acide folique avant la conception et pendant les douze premières semaines de la grossesse, a permis de réduire de 72% le nombre de malformations du tube neural chez des femmes à risque (grossesse antérieure avec malformation).

- Mécanique       L'immobilité foetale de cause neurologique entraîne une arthrogrypose; l'oligoamnios est impliqué dans une séquence de Potter, les brides amniotiques entraînent des amputations de membres.

7-4-2 Facteurs génétiques

Les mutations chromosomiques et génomiques sont décelées par l'examen du caryotype alors que les mutations géniques ne sont décelées que par les techniques de biologie moléculaire.

7-4-2-1 Mutations chromosomiques et génomiques

La trisomie 21 est la plus fréquente. Elle associe aux malformations mineures diagnostiques habituelles des malformations majeures telles, le canal atrioventriculaire, la maladie de Hirschsprung et des tumeurs comme des

leucémies congénitales susceptibles de régresser spontanément. Les autres trisomies sont beaucoup plus rares car la majorité d'entre elles sont responsables d'un avortement spontané. Maladie de Turner = XO  (23 chromosomes de la mère mais seulement 22 du père c’est à dire sans ni le Y ni X du père) Syndrome de Klinefelter XXY (47 chromosomes au total)

7-4-2-2 Mutations chromosomiques dues à des microdélétions

exemple: syndrome de Di George (cf 7-3-2-2 )

7-4-2-3 Mutations géniques

. Mutations portant sur des gènes de structure: les mutations d'un des deux gènes codant pour la chaîne alpha 1 du collagène de type I entraînent une ostéogénèse imparfaite, alors que les mutations de la portion clivable du procollagène donnent une hyperlaxité cutanée (syndrome d'Ehlers-Danlos).

. Mutations portant sur des gènes de régulation: oncogène RET (chromosome 10): les mutations observées ont des conséquences très variables selon leur site dans le gène. Ainsi, certaines mutations de RET entraînent une forme familiale de maladie de Hirschsprung à révélation précoce. (Les mutations du gène du récepteur de l'endothéline situé sur le chromosome 13 donnent également des maladies de Hirschsprung familiales). D'autres mutations de RET sont liées à l'apparition d'une adénomatose endocrinienne multiple de type II qui se révèle plus tardivement dans la vie; il en est de même des formes familiales du cancer médullaire de la thyroïde.

Exemple: la polykystose rénale: la polykystose à transmission autosomique dominante: un des gènes (PKD1) est situé sur le chromosome 16. Il n'existe pas d'anomalie à la naissance, mais il apparaît progressivement des kystes rénaux durant l'adolescence, qui augmentent de taille et de nombre et aboutissent à l'insuffisance rénale vers l'âge de 50 ans. Il se développe également des kystes hépatiques, des kystes pancréatiques et des anévrysmes cérébraux. La polykystose autosomique récessive est liée à un autre gène situé sur le chromosome 6 et se manifeste dès la petite enfance, voire avant la naissance par une fibrose hépatique congénitale et des kystes rénaux intéressant la partie distale du néphron (reins microkystiques ou reins en éponge).  Il existe de multiples cavités kystiques dans le parenchyme rénal qui rendent son identification difficile sur une coupe histologique. La présence sous la capsule rénale de glomérules permet d'identifier l'organe et de porter le diagnostic. Les kystes intéressent surtout le tube collecteur.

Les phacomatoses comme la sclérose tubéreuse de Bourneville, la maladie de Von Hippel Lindau, dont les gènes sont localisés, associent des anomalies complexes et une prédisposition à certaines tumeurs (cf chapitre 12-4-3-1 ).

Chapitre 8  PATHOLOGIES LIEES A L'ENVIRONNEMENT

 

Dans la survenue d'une maladie, il est souvent difficile de faire la part entre ce qui revient aux prédispositions génétiques et ce qui est lié à l'environnement. Il est toutefois incontestable qu'un nombre croissant d'affections, en particulier cutanées et pulmonaires, est étroitement lié à des facteurs environnementaux. Ces facteurs sont très divers comme par exemple : les variations extrêmes de température, les radiations, la pollution de l'air ambiant en milieu professionnel ou liée au tabagisme et l'absorption de produits chimiques ou médicamenteux. Il n'est pas possible de décrire de façon exhaustive, chez l'homme, tous les effets secondaires à ces différentes agressions. Nous insisterons donc surtout sur les principaux.

8-1 LESIONS SECONDAIRES AUX AGENTS PHYSIQUES

Elles sont multiples et suivant leur intensité peuvent intéresser tout ou partie de l'organisme. Elles sont liées aux modifications de la pression atmosphérique, de la température extérieure (chaud ou froid extrême) ou aux radiations

8-1-1 Modifications de la pression atmosphérique

8-1-1-1 Diminution progressive de la pression atmosphérique Il est impossible de vivre en permanence au-dessus de 6000 mètres, (le sommet de Rwanzori) en raison de la raréfaction de l'oxygène et de l'hypoxie qui en découle. Chez les sujets vivants en très haute altitude, on observe des polyglobulies témoignant d'une adaptation à l'hypoxie chronique. (Les athletes Kenyan entrainent a l’altitude). Quand ces mécanismes sont défaillants on observe une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) entraînant une insuffisance cardiaque chronique.

Quand le changement d'altitude est trop rapide, certain sujets peuvent développer un oedème pulmonaire aigu.

8-1-1-2 Les accidents de décompression entraînent la survenue d'embolies gazeuses dans le réseau vasculaire en particulier osseux, pulmonaire et encéphalique pouvant entraîner des lésions de nécrose (maladie des caissons, des plongeurs sous-marins).

8-1-1-3 L'élévation brutale de la pression atmosphérique, par exemple lors d'explosions et tires transmises par l'air et liées "au souffle", entraîne des lésions de l'appareil respiratoire et des hémorragies au niveau de différents viscères.

Quand l'explosion est transmise par des "solides" voitures etc.., les lésions sont principalement osseuses.

8-1-2 Modifications de la température extérieure

Une élévation ou une diminution importante et surtout brutale de la température entraîne des altérations tissulaires locales ou générales variables suivant l'âge, la race et le mode de vie.

8-1-2-1 L'élévation de la température si elle est généralisée peut entraîner des hyperthermies avec collapsus cardiovasculaire et décès. On a pu observer, sur des séries de nécropsies, des suffusions hémorragiques en particulier dans les poumons et le tube digestif, des foyers de nécrose au niveau du coeur ou du foie, des altérations du SNC et des lésions cutanées. Il n'est pas possible de déterminer le seuil de température ambiante au delà duquel peuvent survenir ces coups de chaleur mais les enfants et les sujets âgés sont particulièrement sujets aux accidents d'hyperthermie généralisée. Si l'élévation de la température est localisée elle entraîne des lésions plus ou moins étendues le plus souvent cutanées. Il s'agit de brûlures thermiques. Suivant la gravité, et la profondeur (superficielle, intermédiaire et profonde) de l'atteinte, on individualise des degrés de 1 à 3 allant de l'érythème isolé (simple coup de soleil) à la nécrose complète du derme avec escarre et nécessité de greffe. Par ailleurs la % surface brûlée conditionnera le pronostic. Les complications peuvent être nombreuses d'ordre circulatoire (hématome, oedème), infectieux ou trophique (sclérose rétractile, chéloïde). Au-delà d'une surface à 60% de la surface corporelle, les chances de survie chez un adulte sain sont à peu près nulles.

8-1-2-2 La baisse de la température si elle est généralisée peut entraîner la mort par hypothermie. On sait que sous circulation extra corporelle, la température du corps peut être abaissée sans dommage jusqu'à 24°C (les enfants mais pas les nouveaux nés supportent l’hypothermie mieux que les adultes). En revanche des températures trop basses entraînent une diminution très importante de la température centrale et la survenue d'un épuisement progressif, d'une perte de la volonté, d'une somnolence, d'un coma et du décès. Aucune lésion organique spécifique n'est en général mise en évidence. Quand elle est localisée, la baisse de la température provoque des gelures liées à l'hypothermie et aux perturbations vasculaires qu'elle entraîne. Les lésions siègent le plus souvent au niveau des téguments et débutent par une phase de vasoconstriction entraînant une ischémie et une nécrose (gangrène) nécessitant parfois une amputation.

8-1-3 Les radiations

8-1-3-1 Les radiations non ionisantes comme les ultraviolets ou les infrarouges n'entraînent en général que des lésions cutanées du fait de leur faible pénétration. Elles peuvent provoquer des " coups de soleil " ou des insolations. Elles peuvent également provoquer des réactions cutanées allergiques. A long terme, elles entraînent des lésions d'élastose ou de kératose actinique et favorisent la survenue des cancers cutanés comme les carcinomes basocellulaires ou les mélanomes.

8-1-3-2 Les radiations ionisantes entraînent des modifications du DNA cellulaire. Les sources d'exposition sont soit naturelles, soit médicales (rayons X ou gamma et particules a ou b) soit industrielles et donc accidentelles. L'atteinte du DNA peut entraîner la mort cellulaire immédiate ou différée après plusieurs cycles de division voire altérer le génome de la cellule et entraîner une néoplasie. La sévérité des lésions dépend de l'étendue, de la durée de l'exposition et de la sensibilité individuelle des cellules. Cette sensibilité variable d'un type cellulaire à l'autre est à la base des principes de radiothérapie. Les effets à long terme sont principalement représentés par des altérations des parois vasculaires, en particulier artérielles, source de lésions ischémiques et cicatricielles.

8-2 LESIONS SECONDAIRES AUX AGENTS CHIMIQUES

Il s'agit de toxiques ou d'agents médicamenteux qui peuvent pénétrer dans l'organisme par voie cutanée, par ingestion ou par inhalation Cette exposition est le plus souvent accidentelle. Parmi ces substances, nous citerons l'alcool, le mercure, l'aluminium, l'arsenic et le paraquat utilisés dans l'industrie en particulier agro-alimentaire. Certains produits ont un effet toxique direct sur les cellules, d'autres provoquent des lésions en se comportant comme des antigènes et déclenchent une réponse immune délétère. En réalité, les mécanismes physiopathologiques sont complexes et les retentissements parfois multiviscéraux, par exemple l'empoisonnement au plomb est dû à l'inhalation de fumées mais les organes cibles sont le SNC et le rein. A l'inverse de nombreuses drogues ingérées par voie digestive ou parentérale ont comme organe cible le poumon et entraînent des altérations parenchymateuses et des troubles respiratoires.

8-3 LESIONS RESPIRATOIRES SECONDAIRES A LA POLLUTION ATMOSPHERIQUE

Le poumon est l'organe le plus exposé aux agressions liées à l'environnement. De nombreuses pathologies pulmonaires sont directement liées à l'inhalation d'aérocontaminants en suspension dans l'atmosphère. Un individu au repos respire

environ 10.000 litres d'air par 24 h ce qui porte à 250 millions le nombre de litres d'air inhalés pour une espérance de vie de 70 ans. En réalité le problème n'est pas la quantité mais la qualité de l'air que nous respirons. L'air contient des gaz et des particules qui peuvent entraîner des modifications de l'arbre respiratoire et du parenchyme pulmonaire. Ces affections sont liées à la présence d'aérocontaminants variés comme : (1) des micro-organismes infectants responsables de pathologies infectieuses pulmonaires, en particulier chez les sujets immunodéprimés, (2) des aérocontaminants professionnels soit antigéniques, le plus souvent organiques, responsables d'asthme et de pneumopathies d'hypersensibilité, soit non antigéniques et qui ont une action toxique directe liée à leur structure physique ou chimique. Ces aérocontaminants minéraux sont à l'origine de la survenue de pneumoconioses en particulier les silicoses ou les asbestoses et de tumeurs malignes (cancers) broncho-pulmonaires (ex : carcinome épidermoïde) ou de la plèvre (ex : mésothéliome) enfin (3) des aérocontaminants non professionnels principalement représentés par l'inhalation tabagique, et auxquels on rattache l'ensemble des pneumopathies iatrogéniques (médicamenteuses).

Il faut savoir que les effets toxiques de l'environnement sur l'appareil respiratoire peuvent s'exprimer de façon immédiate ou différée. Il existe souvent un long temps de latence entre les nuisances et leur effet pathogène. C'est le cas par exemple des aérocontaminants cancérogènes comme le tabac et l'amiante.

8-3-1 Les pneumopathies d'hypersensibilité sont liées à l'inhalation d'antigènes organiques et sont caractérisées par des remaniements inflammatoires du parenchyme pulmonaire entraînant des troubles fonctionnels (toux sèche, dyspnée, syndrome restrictif). Le lavage bronchoalvéolaire (hyperlymphocytose de phénotype CD8) ou la biopsie pulmonaire (pneumopathie interstitielle) permet de confirmer le diagnostic. Un grand nombre d'affections a été démembré comme le poumon de fermier, les aspergilloses allergiques (aérateurs, humidificateurs), les pneumopathies observées chez les éléveurs de pigeons ou de volailles, chez les minotiers et grainetiers etc ...

8-3-2 Les pneumoconioses professionnelles minérales sont des affections pulmonaires caractérisées par des dépôts de poussières inorganiques (minérales ou métalliques) dans le tissu pulmonaire. Les lésions de pneumoconiose se développent lentement. Cette latence entre l'exposition et les manifestations pathologiques expliquent la complexité parfois de la mise en évidence d'une relation de cause à effet et souligne l'importance de l'interrogatoire professionnel des sujets atteints. L'intensité des lésions est liée à la quantité de poussières inhalées, à la durée d'exposition des propriétés physiques des particules inhalées (taille, forme), à leur nature (inerte ou fibrogène) et'aux cofacteurs de risque comme le tabagisme. L'histologie peut permettre de confirmer la pneumoconiose en mettant en évidence des lésions du parenchyme pulmonaire à type d'empoussiérage, de fibrose ou de pathologie tumorale. Des prélèvements (lavages broncho-alvéolaires ou mieux parenchyme pulmonaire) en vue d'études minéralogiques codifiées permettent la mise en évidence des taux anormalement élevés de particules ou de fibres et de classer l'affection en maladie professionnelle.

Les principales pneumoconioses sont la silicose et l'asbestose.

8-3-2-1 La silicose est une pneumoconiose fibrosante. Cette fibrose est le plus souvent localisée dans les zones où les dépôts de particules sont les plus importants et prédomine dans les territoires péribronchiolaires en formant des nodules. Elle s'accompagne d'une importante anthracose avec présence de particules biréfringente en lumière polarisée.

8-3-2-2 L'asbestose est une pneumoconiose qui réalise un tableau de pneumopathie interstitielle diffuse avec présence de fibres. L'amiante (ou asbeste) est une famille de silicates fibreux classés en 2 groupes: les serpentines et les

amphiboles. Le crysotile qui fait partie de la famille des serpentines est le plus utilisé. Parmi les amphiboles c'est le crocidolite et l'amosite qui sont les plus importants. L'amiante est inhalée sous forme de fibres minérales nues qui, dans le poumon, va se recouvrir d'une gaine ferrugineuse mieux mise en évidence par une coloration du fer (coloration de Perls): c'est le corps asbestosique.  Les circonstances d'exposition à l'amiante sont très nombreuses (flocage, moulage, isolation électrique, thermique, industrie navale, joints, filtres, freins, garagistes etc...). La fabrication et la vente de matériaux contenant de l'amiante sont interdites en France depuis le 1er janvier 1997.

8-3-3 Les tumeurs malignes

8-3-3-1 Le cancer broncho pulmonaire lié le plus souvent à l'amiante ne comporte aucune particularité par rapport au cancer bronchique lié au tabac.

8-3-3-2 Le mésothéliome est une tumeur maligne de la plèvre et plus rarement du péritoine ou du péricarde. Dans 80% des mésothéliomes environ, on retrouve une exposition à l'amiante. Le temps de latence entre l'exposition et l'apparition des lésions peut être extrêmement long, de l'ordre de 35 ans en moyenne mais peut atteindre 50 ans.

Exemple : diagnostic histologique d'un mésothéliome malin pleural : sous un parenchyme pulmonaire non remanié et identifiable par les territoires alvéolaires et les axes bronchovasculaires, on observe, en surface, un épaississement très important du revêtement pleural. Le feuillet pleural est le siège d'une prolifération cellulaire à caractère tumoral. Cette prolifération qui se développe à l'extérieur du poumon a un aspect morphologique polymorphe. Elle est principalement composée d'éléments cellulaires " épithélioïdes" (d'aspect épithélial) s'agençant en travées ou en structures pseudo-glandulaires. On observe également une composante "sarcomatoïde" faite de cellules fusiformes. Le stroma de cette tumeur est soit lâche myxoïde soit fibreux.

Le diagnostic du mésothéliome est souvent difficile, il nécessite une étude anatomopathologique approfondie et l'utilisation de techniques d'immuno-histochimie bien qu'aucun marqueur absolument spécifique ne soit actuellement disponible. Des corps ferrugineux asbestosiques (fibres d'amiante entourées de fer) doivent être systématiquement recherchés dans le parenchyme pulmonaire, soit par analyse directe à l'aide de colorations du fer, soit par étude minéralogique.

8-4 LES AFFECTIONS INDUITES PAR LE TABAGISME

Le tabac est le principal aérocontaminant non professionnel. Il est à l'origine de nombreuses pathologies en particulier cardiovasculaires (athérome et infarctus) et respiratoires (cancers). Le cancer bronchopulmonaire (CBP) est le cancer le plus fréquemment observé dans le monde. C'est la première cause de décès par cancer chez l'homme et il deviendra prochainement le cancer le plus fréquent chez la femme avec le cancer du sein. Le CBP constitue un des échecs

les plus démonstratifs de santé publique en matière de prévention. Entre 85 % et 90 % des cancers pulmonaires sont liés à la cigarette. La liaison des cancers bronchopulmonaires (CBP) avec le tabagisme est telle que le diagnostic doit être évoqué devant tout événement pathologique pulmonaire chez un sujet fumeur. Le risque augmente parallèlement au nombre d'années de tabagisme, à la quantité de cigarettes fumées, à l'âge du début de l'intoxication et diminue avec le temps après arrêt du tabagisme. Enfin le tabagisme potentialise l'augmentation du risque de CBC lié aux expositions professionnelles, par exemple à l'aluminium, l'arsenic ou l'asbeste. Il y a une diminution des fumeurs en occident et en consequence les companies des cigarettes sont en train de promouvoir leurs produit en Afrique.

CHAPITRE 9   GENERALITES SUR LES TUMEURS

9-1- Introduction

L'homme est un organisme multicellulaire regroupant plus de 1014 cellules organisées en tissus, en organes et en systèmes. Le développement et la croissance sont conditionnés par des processus complexes de régulation de la

prolifération, la différenciation et la mort cellulaire (apoptose). Ces phénomènes sont également mis en jeu au cours du renouvellement des cellules à durée de vie limitée, de la régénération des cellules parenchymateuses détruites et de la

cicatrisation des plaies et des lésions inflammatoires. La bonne régulation de ces processus est à l'origine de l'homéostasie tissulaire. Des anomalies moléculaires, de cette régulation sont à l'origine de proliférations mal contrôlées de groupes de cellules dont l'accumulation aboutit à la formation d'une "tumeur", macroscopiquement observable ou palpable.  Actuellement, le terme de "tumeur" tend a être employé au sens de « néoplasme" ou de "néoplasie", c'est-à-dire "toute nouvelle formation tissulaire (plus ou moins volumineuse) ressemblant (plus ou moins) au tissu normal homologue (adulte ou embryonnaire) aux dépens duquel elle s'est développée, qui a tendance à persister et à s'accroître et qui échappe aux règles biologiques de la croissance et de la différenciation cellulaire".

Cette définition permet de rendre compte de plusieurs des caractères d'une tumeur :

- il s'agit de la prolifération qualitativement et quantitativement anormale des éléments cellulaires d'un tissu organisé

- il existe un accroissement excessif et incoordonné de la tumeur par rapport aux tissus voisins

- la prolifération tumorale se poursuit après arrêt du "stimulus" qui lui a donné naissance

- la prolifération tumorale est biologiquement autonome

Anciennement, ou actuellement dans la littérature anglo-saxonne, on désignait par "tumeur" (tumor) toute augmentation de volume localisée d'un organe ou d'une région du corps. Cette augmentation pouvait correspondre à des processus

pathologiques de nature différente : tumeur vraie, pseudotumeur inflammatoire, dysembryoplasies (hamartomes, choristomes), hyperplasies et hypertrophies. Cette définition correspond maintenant à celle du terme "tuméfaction". Les

tuméfactions qui ne sont pas des tumeurs vraies (néoplasie) sont des "pseudo-tumeurs".

Les pseudo-tumeurs inflammatoires sont des augmentations locales du volume d'un tissu ou d'un organe dues à une réaction inflammatoire, en général subaiguë ou chronique. Il peut s'agir, entre autres, d'une réaction à corps étranger (cf.

chapitre4), d'un bourgeon charnu inflammatoire ou d'une cicatrice hypertrophique (chéloïde).

En réponse à des stimuli hormonaux, certains organes peuvent être le siège d'une hyperplasie, d'une hypertrophie ou d'une dystrophie (cf. chapitre 2) et, ainsi, avoir un aspect pseudo-tumoral.

Les troubles malformatifs peuvent également donner lieu à des phénomènes pseudo-tumoraux. Le choristome (grec choristos : séparé; -ome : tumeur) résulte de la présence dans un tissu ou un organe de cellules qui en sont absentes

normalement (hétérotopie). Il peut s'agir de cellules surrénaliennes sous la capsule rénale, d'un nodule pancréatique sous la muqueuse digestive, ou de tissu neuroglial en dehors de la cavité crânienne (ectopie neurogliale) (cf 7-3-2-1).

L'hamartome (grec hamartanein : manquer le but; -ome ; tumeur) est caractérisé par une quantité excessive ou une disposition anormale, dans un tissu ou un organe, de cellules qui y existent normalement (il ne s'agit donc pas d'une

hétérotopie). Ainsi, un hamartome pulmonaire peut contenir des îlots de cartilage, des vaisseaux sanguins, des structures bronchiques et du tissu lymphoïde.

9-2- Tumeurs bénignes, tumeurs malignes

Certains critères distinguent classiquement les tumeurs "bénignes" des tumeurs "malignes" :

 

      Tumeurs bénignes

Tumeurs malignes

      Bien limitée

Mal limitée

      Encapsulée

Non encapsulée

      Histologiquement semblable au tissu d'origine

Plus ou moins semblable au tissu d'origine (dédifférenciation, différenciation aberrante)

      Cellules régulières

Cellules irrégulières (cellules cancéreuses)

      Croissance lente

Croissance rapide

      Refoulement sans destruction des tissus voisins

Envahissement des tissus voisins

      Pas de récidive locale après exérèse complète

Récidive possible après exérèse supposée totale

      Pas de métastase

Métastase

 

Si cette distinction a une certaine réalité, elle doit cependant être nuancée.

En effet:

- Certaines tumeurs bénignes, comme les fibromatoses ou le fibrome cutané de Darrier et Ferrand, sont mal limitées, sont localement invasives et récidivent fréquemment après exérèse, mais ne donnent jamais les metastases.

- Il existe un continuum entre certaines tumeurs "bénignes" et des tumeurs "malignes" : adénomes coliques et adénocarcinomes coliques, tumeurs urothéliales papillaires, astrocytomes, tumeurs papillaires du rein. Ce passage se fait par un phénomène appelé "progression tumorale", qui correspond à l'acquisition progressive par la tumeur d'un phénotype de malignité.

- Certaines tumeurs malignes ont une évolution locale et ne donnent pas de métastase (exemples: carcinome basocellulaire cutané, gliome cérébral).

- Enfin, il peut arriver que les critères macroscopiques et microscopiques d'une tumeur ne permettent pas d'en affirmer la nature bénigne ou maligne (par exemple, dans le cas des tumeurs endocrines). Le nombre des mitoses par champ microscopiques puisse aider une differentiation. Dans certains cas, cette nature maligne ne peut être affirmée que par la survenue de métastases (exemple, les tumeurs de la corticosurrénale).

9-3- Clonalité

Un clone est un ensemble de cellules dérivées d'une seule cellule initiale. Une tumeur se développant à partir d'un groupe de cellules est dite polyclonale. Une tumeur se développant à partir de quelques cellules est dite oligoclonale. Une tumeur se développant à partir d'une seule cellule est dite monoclonale.

Les tumeurs malignes sont monoclonales : la prolifération tumorale représente un même clone cellulaire. Bien que certaines tumeurs bénignes, ou même certaines lésions non tumorales, soient également monoclonales, la monoclonalité peut être un critère de malignité, en particulier dans les tumeurs lymphoïdes. Pour

montrer la clonalité d'une population lymphoïde B ou T, on étudie le remaniement du gène de chaîne lourde d'immunoglobulines ou du gène du récepteur T par « Southern blot » ou par amplification PCR. Pour les autres tumeurs, le caractère monoclonal d'une population cellulaire peut être démontré par différentes techniques de biologie moléculaire (étude du profil d'inactivation du chromosome X chez la femme).

9-4-. Différenciation, dédifférenciation et anaplasie

Les cellules tumorales expriment le plus souvent des caractères phénotypiques rappelant des cellules normales de l'organisme. Ces caractères phénotypiques peuvent être morphologiques, immunohistochimiques ou enzymatiques.

Les tumeurs bien différenciées sont le plus souvent composées de cellules rappelant leur tissu d'origine. Les tumeurs peuvent au contraire exprimer un phénotype absent de leur organe d'origine (comme un ostéosarcome rénal, par

exemple). La différenciation peut être telle, qu'à fort grossissement, on ne peut distinguer une cellule normale d'une cellule tumorale (comme dans un léiomyome utérin, par exemple). En général, les tumeurs bénignes sont bien

différenciées. La différenciation des tumeurs malignes est variable mais en générale ils ont moins de cytoplasme et un plus grand noyau. Les tumeurs peu différenciées ou indifférenciées sont composées de cellules exprimant peu ou pas de caractère phénotypique particulier. Lorsqu'aucun caractère phénotypique n'est présent, on parle d'"anaplasie" et de "tumeurs anaplasiques" (cf. chapitre 2). Cette anaplasie est spécifique des proliférations malignes. Les tumeurs anaplasiques sont fréquemment le siège de grandes variations de la taille et de la forme du noyau (anisocaryose) et du cytoplasme des cellules. Les cellules sont alors dites "pléomorphes".

La dédifférenciation d'une tumeur peut apparaître d'emblée ou être liée à la progression tumorale. La progression tumorale est l'acquisition progressive par le clone tumoral de différents caractères de malignité : fort index mitotique,

mitoses anormales, invasivité, anisocaryose, dédifférenciation et anaplasie. Cette progression est liée à l'accumulation dans le clone tumoral d'une succession d'anomalies génétiques.

Pour certains cancers comme les cancers épidermoïdes, la notion de différenciation devra être complétée par celle de maturation : quand les cellules d'une tumeur différenciée évoluent vers une maturation naturelle plus ou moins normale (kératinisation pour un carcinome épidermoïde), la tumeur est dite mature ; dans le cas contraire, elle est immature.

Certaines colorations histochimiques peuvent permettre de préciser la différenciation d'une tumeur. Le PAS et le bleu Alcian peuvent montrer la sécrétion de mucoprotéines par les cellules tumorales, objectivant ainsi la nature glandulaire de la prolifération (adénome, adénocarcinome). La coloration de Fontana peut montrer la présence de mélanine, affirmant ainsi la nature mélanocytaire de la tumeur (mélanome). La coloration des graisses neutres (Huile rouge ou Oil-Red-O) peut en affirmer la nature adipocytaire (liposarcome). La différenciation d'une prolifération tumorale peut également être objectivée par d'autres méthodes que la microscopie optique conventionnelle. La microscopie électronique (étude ultrastructurale) permet la mise en évidence d'organites cellulaires spécifiques d'un type cellulaire donné.

L'immunohistochimie permet la mise en évidence d'antigènes à l'intérieur ou à la surface de la cellule tumorale. Plusieurs types de molécules sont utilisés. Les immunoglobulines, les molécules du complexe du récepteur T (CD3, CD4, CD8), les molécules présentes à la surface des cellules immunitaires permettent de caractériser les proliférations lymphoïdes. Les filaments intermédiaires et les filaments contractiles sont des constituants du cytosquelette (cf. chapitre 2) que l'on peut utiliser comme marqueur de certains types tumoraux. Le tableau III montre quelques exemples de correspondance entre la présence d'une molécule donnée et le type tumoral.

Toutefois, plus qu'une seule molécule, c'est plutôt l'ensemble des molécules exprimées qui permet l'identification du type cellulaire tumoral.

9-5- Classification et terminologie des tumeurs

Depuis la moitié du 19ème siècle, les tumeurs sont classées selon leur localisation et leur aspect morphologique microscopique. La classification nosologique des tumeurs est fondée sur leur caractère bénin ou malin et leur

différenciation. Cette classification s'aide maintenant des techniques d'immunohistochimie, de cytogénétique et de biologie moléculaire tumorale (mise en évidence d'anomalies génétiques spécifiques d'un type tumoral).

Elle s'appuie sur une terminologie précise. Un nom de tumeur se compose d'une racine et d'un suffixe et peut être associé à un adjectif.  La racine définit la différenciation (adéno- désigne une tumeur glandulaire, rhabdomyo- une tumeur musculaire striée, léiomyo- une tumeur musculaire lisse, etc...).

Le suffixe "-ome" est utilisé pour nommer les tumeurs bénignes (adénome, rhabdomyome, léiomyome, etc...). Le suffixe "-matose" désigne la présence de tumeurs multiples ou diffuses (angiomatose, léiomyomatose, adénomatose).

Le terme de "carcinome" désigne une tumeur maligne épithéliale (par exemple, adénocarcinome). Le terme de "sarcome" désigne une tumeur maligne conjonctive (par exemple, rhabdomyosarcome). Le suffixe "-blastome" désigne une tumeur embryonnaire (par exemple, neuroblastome ou néphroblastome).  Il existe cependant des exceptions : les lymphomes, les mélanomes sont des tumeurs malignes. Les termes de tératome, de dysembryome, de gliome n'ont pas en eux-mêmes de signification pronostique.

 

CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE DES TUMEURS

     

TISSU D'ORIGINE

BENIGNE

MALIGNE

Tissu épithélial

 

 

       Malpighien

Papillome, condylome

Carcinome épidermoïde Carcinome basocellulaire

       Transitionnel (urothélium)

Papillome

Carcinome transitionnel

      Glandulaire

Adénome

Adénocarcinome

 Tissu conjonctif commun

 

 

      Fibrocytaire

Fibrome

Fibrosarcome

      Histiocytaire

Histiocytofibrome

Histiocytome malin fibreux

 Tissu conjonctif spécialisé

 

 

      Adipeux

Lipome

Liposarcome

      Musculaire lisse

Léiomyome

Léiomyosarcome

      Musculaire strié

Rhabdomyome

Rhabdomyosarcome

      Synovial

 

Synovialosarcome

      Vasculaire

Angiome

Angiosarcome

      Cartilagineux

Chondrome

Chondrosarcome

      Osseux

Ostéome

Ostéosarcome

 Tissu hématopoïétique

 

 

      Lymphoïde

Syndromes lymphoprolifératifs

Lymphomes, Maladie de Hodgkin

      Myéloïde

Syndromes myéloprolifératifs

 

 Tissu nerveux

 

 

      Méningé

Méningiome

 

      Nerf périphérique

Schwannome (neurinome) Neurofibrome

Schwannome malin

      Tissu de soutien du SNC

Astrocytome, gliome

Glioblastome

 Tissu mésothélial

Mésothéliome bénin

Mésothéliome malin

 Tissu mélanique

Naevus naevocellulaire

Mélanome

 Tissu germinal et embryonnaire

Gonies

Séminome, dysgerminome

 Annexes embryonnaires

 

 

      -Sac vitellin

 

Tumeur du sac vitellin

      -Placenta

Môle hydatiforme

Choriocarcinome

      Disque embryonnaire

 

Carcinome embryonnaire

 Complexes (pluritissulaires)

Tératome mature ou bénin

Tératome immature ou malin

 Adifférenciation de type embryonnaire

 

Tumeurs du blastème (néphroblastome, neuroblastome)

 

9-6- Moyens de diagnostic anatomo-pathologique du cancer

9-6-1- Cytodiagnostic

Il repose sur la connaissance des caractères de la cellule cancéreuse et le tissu cancéreux. Plusieurs prélèvements peuvent être utilisés :

- liquides d'épanchement (ascite, pleurésie): le liquide est centrifugé; le culot est étalé sur une lame.

- cytoponction d'un ganglion, d'une tumeur (sein par exemple); le suc aspiré dans l'aiguille peut être étalé sur une lame.

- prélèvement par raclage: col utérin; frottis cervico-vaginaux

- apposition sur lame d'une tranche de section d'un organe frais. Cette méthode est très employée pour l'étude des organes hémopoïétiques (ganglions en particulier).

Exemple : Le cytodiagnostic du cancer du col utérin : c'est une méthode simple, sensible (les faux négatifs sont rares, à condition que les frottis soient effectués correctement) et spécifique (les faux positifs sont rares). Enfin c'est une méthode rentable en terme de santé publique car le dépistage systématique du cancer du col par le frottis cervico-vaginal permet la détection de cancers cervicaux. En théorie c’est possible de voir les premiers changements cellulaires 10ans avant l’apparence d’un cancer invasif. Ce dépistage doit être effectué régulièrement chez les femmes aussi bien avant qu'après la ménopause. Trois frottis sont réalisés au niveau du cul de sac vaginal postérieur, de l'exocol et de l'endocol. Les préparations sont fixées immédiatement par une laque (alcool isopropylique et glycol de polyéthylène) ou par un mélange alcool-éther. Elles seront colorées par la coloration de Papanicolaou. Seule la biopsie pratiquée lors d'un résultat cytologique signalant ces cellules tumorales malignes permettra de préciser le degré d'extension du cancer (intra-épithélial ou invasif) et sa variété (cf. chap 10-1-2).

9-6-2- Biopsie (cf. chapitre 1)

La biopsie nécessite certaines précautions :

- éviter de brûler les tissus (bistouri électrique)

- prélever à la limite des tissus sain et tumoral

- éviter les zones de nécrose

- prélever des fragments de taille suffisante

- les fixer ou les transmettre à un anatomo-pathologiste immédiatement.

Une biopsie extemporanée peut être demandée chaque fois que le résultat de cette biopsie peut modifier la technique chirurgicale. Par exemple, devant une tumeur du sein, dont le diagnostic n'est pas fait par l'examen préopératoire, la

biopsie extemporanée définira s'il s'agit d'une lésion bénigne (exérèse simple) ou d'une tumeur maligne (exérèse large, mammectomie ou non, avec curage ganglionnaire).

La biopsie exérèse est à double visée diagnostique et curative puisqu'elle consiste à réséquer une petite lésion dans sa totalité. Exemple: biopsie exérèse d'un naevus cutané ou d'un polype intestinal.

9-6-3- Examen macroscopique

L'examen macroscopique des tumeurs est réalisé par le chirurgien, par l'endoscopiste ou par l'anatomo-pathologiste au temps macroscopique de l'examen d'une pièce opératoire (cf. chapitre 1).

Cet examen est important. Il permet au chirurgien ou à l'endoscopiste d'avoir une forte présomption sur la nature d'une tumeur ainsi que sur son extension.  Dans un organe creux (vessie, tube digestif, bronches), l'aspect de surface est

important. Une tumeur sessile est une tumeur à large base d'implantation. Une tumeur pédiculée est une tumeur possédant une mince base d'implantation ou pied. Dans le tube digestif, le terme de "polype" est un terme strictement macroscopique désignant une formation en saillie dans la lumière, sessile ou pédiculée, ne préjugeant pas de sa nature histologique (adénome, pseudo-tumeur inflammatoire, hamartome). Une tumeur villeuse possède un aspect de surface "villeux" (constitué de villosités).

Une tumeur végétante est une tumeur dont la croissance se fait vers l'extérieur (tumeur exophytique). Une tumeur infiltrante est une tumeur dont la croissance se fait, à l'inverse, en profondeur. Une tumeur ulcérée est une tumeur dont la surface est le siège d'une perte de substance.

Au cours de l'examen macroscopique d'une pièce opératoire contenant une tumeur, la pièce opératoire est pesée, mesurée et éventuellement photographiée. Des prélèvements numérotés, identifiant différentes zones, sont faits pour l'examen microscopique conventionnel. Des appositions peuvent être réalisées en apposant la tumeur sur des lames, en particulier en hématopathologie. Dans certains cas, des prélèvements sont congelés dans l'azote liquide pour l'immunohistochimie ou les études de biologie moléculaire. Un fragment tumoral peut être fixé dans la glutaraldéhyde pour une étude en microscopie électronique. Un autre fragment tumoral peut être placé dans du milieu de culture cellulaire (RPMI, par exemple) pour une étude de cytogénétique tumorale à la recherche d'un remaniement

chromosomique spécifique de la tumeur.

9-6-4- Examen microscopique

Les prélèvements déterminent la nature de la tumeur, sa place dans la classification nosologique, son degré de malignité (grade histopronostique) et son extension (stade).

9-6-5- Autres examens

Cette étude peut être complétée par d'autres méthodes. La microscopie électronique peut permettre de préciser la différenciation d'une tumeur en visualisant des organites spécifiques.

L'immunohistochimie sur coupes congelées ou sur coupes en paraffine (suivant l'anticorps) permet de mettre en évidence à l'intérieur ou à la surface de la cellule un constituant spécifique d'un type cellulaire donné, et ainsi de

préciser la différenciation d'une tumeur. L'utilisation d'un anticorps reconnaissant une protéine du cycle cellulaire (Ki67, MIB1, PCNA) permet de préciser la proportion de cellules tumorales en cycle cellulaire et ainsi de

mieux quantifier la prolifération cellulaire.

La biologie moléculaire permet de rechercher un remaniement du gène de chaîne lourde d'immunoglobuline ou du récepteur T dans les proliférations lymphoïdes, l'amplification d'un oncogène (comme le gène N-Myc dans les neuroblastomes), des pertes d'allèles ou un remaniement chromosomique spécifique dans une tumeur (cf. chapitre 9-1-3).

La cytogénétique permet de réaliser un caryotype des cellules tumorales. Il s'agit d'une technique longue (15 jours), coûteuse et d'interprétation difficile. La présence d'une anomalie chromosomique spécifique peut permettre de

préciser la nature d'une tumeur (cf. chapitre 9-1-3). Pour cela, un fragment frais de tumeur doit être placé dans un milieu de culture cellulaire.

L'hybridation in situ de sondes d'ADN fluorescentes sur les chromosomes tumoraux peut permettre de mieux caractériser les remaniements en cause (FISH, Fluorescent In Situ Hybridization).

9-7- Histopronostic des tumeurs malignes

L'Anatomie Pathologique permet d'apprécier le pronostic d'une tumeur. Cette appréciation se fait par l'étude de deux paramètres anatomo-pathologiques : le grade et le stade tumoral.

Le grade histopronostique établit un score en fonction du degré d'anomalies nucléaires et cytoplasmiques, de la différenciation, du nombre de mitoses. Le grade histopronostique tente de quantifier le degré de malignité de la tumeur.

Le caractère du stroma, l'existence d'invasions vasculaires, de zones de nécrose, ont également leur importance ( La cellule cancéreuse et le tissu cancéreux). Ces critères morphologiques sont différents pour chaque

type tumoral. Par convention, le grade est noté en chiffres arabes.  Le stade établit un score en fonction de l'extension de la tumeur (cf. Chapitre 10 - Histoire naturelle du Cancer). Chaque tumeur a son propre système d'évaluation du stade d'extension. Par convention, le stade est noté en chiffres romains.

L'O.M.S. a tenté d'harmoniser ces systèmes en proposant une classification, dite TNM. La classification TNM tient compte de la taille de la tumeur primitive (T), de l'existence éventuelle de métastases ganglionnaires régionales (N) ou de métastases à distance (M). Elle peut être établie sur des données cliniques ou d'imagerie (TNM), ou sur les données de l'examen anatomopathologique postopératoire d'organes ayant fait l'objet d'une exérèse chirurgicale (pTNM;

"p" signifiant pathology).

 

Le cancer est un processus cellulaire: c'est l'apparition, à partir d'une cellule normale, de cellules de morphologie et de comportement généralement anormaux. C'est une mutation cellulaire: il y a perte de certains caractères normaux et acquisition de nouveaux caractères qui se transmettent aux cellules filles.

9-8-La cellule cancereuse

La cellule cancéreuse possède de nombreuses caractéristiques la différenciant d'une cellule normale. Ces caractéristiques sont dues à la succession dans le clone tumoral d'anomalies moléculaires, d'origine génétique ("génétique somatique"), donnant au clone cellulaire tumoral un avantage sélectif et permettant sa croissance aux dépens des cellules normales. Ces caractéristiques sont de plusieurs ordres. On peut arbitrairement distinguer

(a) les anomalies morphologiques, (b) les anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire, (c) les anomalies génétiques.

9-8-1- Les anomalies morphologiques

L'appréciation des anomalies morphologiques cellulaires constitue un critère majeur du diagnostic des cancers (cytologie des cancers). Ces anomalies ne sont que la conséquence phénotypique de multiples anomalies moléculaires : anomalies des molécules d'adhérence, du cytosquelette, des organites intracellulaires, anomalies de la chromatine, anomalies chromosomiques (ploïdie). L'étude morphologique peut porter sur des prélèvements cytologiques comportant des cellules indépendantes ou en amas, étalées sur une lame. Cette technique permet l'analyse optimale des détails cytonucléaires. Mais l'examen histologique est obligatoire pour le diagnostic du cancer : il permet en particulier

d'apprécier les anomalies architecturales qui échappent à la cytologie.

9-8-1-1- Caractères cytologiques

- Anomalies du noyau

Des anomalies encore mal connues de la conformation de la chromatine, les anomalies de la chromatine, en particulier la ploïdie, sont à l'origine de multiples anomalies nucléaires :

- Les noyaux sont globalement augmentés de taille. Cette augmentation est, en partie, à l'origine d'une augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique.

- Les noyaux sont de taille inégale d'une cellule à l'autre : anisocaryose.

- Les noyaux sont foncés, denses : hyperchromatisme.

- La chromatine est anormalement répartie, en mottes.

- La membrane nucléaire est épaissie, les contours nucléaires sont irréguliers.

- Une cellule tumorale peut avoir plusieurs noyaux : multinucléation.

- Les nucléoles sont multiples, volumineux, irréguliers.

- Le nombre de mitoses est augmenté. Ces mitoses sont fréquemment anormales (tri- ou tétrapolaires).

- Anomalies du cytoplasme

- Le cytoplasme est moins abondant, ce qui contribue aussi à l'augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique.

- La taille des cellules est variable (anisocytose).

- Le cytoplasme est basophile (par augmentation de son contenu en acides nucléiques).

- Il peut contenir des inclusions (par exemple des amas de filaments intermédiaires) et des vacuoles (de lipides ou de glycogène).

Cependant, des cellules non cancéreuses peuvent présenter des anomalies identiques au cours des processus inflammatoires, des viroses, après irradiation... De plus, aucun de ces caractères morphologiques n'est constant; une cellule cancéreuse peut avoir une morphologie normale. Ces anomalies cytologiques permettent l'identification de cellules cancéreuses (dépistage du cancer) au sein de frottis (frottis cervico-vaginaux), de produits d'expectoration (cytologie des crachats), de liquides biologiques (épanchement pleural, péricardique, péritonéal, liquide céphalo-rachidien), de ponctions de ganglions lymphatiques ou d'organes profonds (guidées par échographie ou par  tomodensitométrie). Le cytodiagnostic, cependant, n'a qu'une valeur d'orientation. Avant toute sanction thérapeutique, il doit être confirmé par l'étude histologique d'une biopsie.

Pour un même type de tumeur, l'intensité de ces anomalies est variable et permet de définir des grades de malignité des tumeurs en fonction de l'importance des altérations morphologiques des cellules du clone tumoral, en particulier

nucléaires. Cette "gradation" (grading) des tumeurs permet, pour un type tumoral donné, de définir des tumeurs de faible malignité (bas grade) et des tumeurs de haute malignité (haut grade). Dans de nombreux modèles tumoraux, un haut grade est corrélé à un mauvais pronostic ("grade histopronostique").

9-8-2- Les anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire

L'homéostasie tissulaire est liée à un équilibre entre la prolifération (nombre de cellules en mitoses) et la mort des cellules (nombre de cellules en apoptose). La caractéristique principale des cellules tumorales est la mauvaise

régulation de cet équilibre. Par exemple, les cellules tumorales peuvent croître en l'absence de stimuli mitogènes.

Dans un organisme normal, les cellules issues d'une cellule souche se différencient grâce à l'expression séquentielle d'un ensemble de gènes permettant à la cellule d'exprimer son phénotype (phénotype mature) et d'assurer sa fonction, parfois hautement spécialisée (différenciation terminale). Au sein d'une tumeur, les cellules présentent des troubles de la différenciation. Elles peuvent être bien, moyennement ou mal différenciées. En l'absence de tout critère de différenciation, on dit que les cellules sont indifférenciées. La tumeur est dite alors anaplasique (cf. chapitre 2).

Les cellules tumorales explantées peuvent pousser dans des milieux de culture ou dans des gels semi-liquides. Les cellules tumorales peuvent croître après transplantation chez des animaux syngéniques ou chez des souris ayant un déficit immunitaire telles que la souris nude (souris athymique) et la souris SCID (Severe Combined ImmunoDepression). Cette caractéristique est appelée transplantabilité. A l'inverse, il est difficile d'établir des lignées de culture de cellules normales différenciées et spécialisées.

Une cellule normale en culture ne se divise qu'un nombre donné de fois. Ce nombre de division varie d'un type cellulaire à l'autre; il est, en général, d'une dizaine de mitoses. A l'issue de ces divisions, elle "meurt" par un phénomène d'apoptose. Ce phénomène joue certainement à l'état physiologique un rôle dans les phénomènes de sénescence. A l'inverse, les cellules tumorales malignes survivent indéfiniment dans un milieu de culture. Ainsi, la lignée de cellules HeLa est une lignée de cellules tumorales issues d'un carcinome du col utérin il y a plusieurs dizaines d'années. Cette caractéristique est appelée "immortalité", et permet l'obtention d'une lignée tumorale.

Sur le fond d'un flacon de culture cellulaire, les cellules normales cessent leurs mouvements et leur division lorsque qu'une couche monocellulaire est réalisée. Cette inhibition de la croissance par la densité cellulaire est appelée "inhibition de contact". A l'inverse, les cellules tumorales en culture s'entassent et forment des amas multistratifiés : il y a perte de l'inhibition de contact.

En culture, les cellules tumorales ne requièrent que de faibles concentrations de milieu nutritif. Ces caractéristiques montrent l'indépendance des cellules tumorales vis-à-vis des facteurs de croissance contenus dans le milieu, d'une part, et de l'environnement cellulaire d'autre part. Ces 2 éléments régulent la croissance par les récepteurs des facteurs de croissance et par les molécules d'adhérence exprimées à la surface de la cellule (cf. Chapitre 2 - Lésions élémentaires des cellules, tissus et organes). La cohésion des cellules tumorales entre elles est diminuée. Il s'agit d'une autre manifestation des anomalies de régulation des molécules d'adhérence.

9-8-3- Anomalies génétiques

L'hypothèse selon laquelle le cancer aurait pour origine des anomalies du matériel génétique a été formulée dès le début du siècle par Boveri. Depuis les années 60, les progrès réalisés dans les techniques de culture des cellules tumorales ont permis l'obtention de mitoses in vitro et la réalisation de caryotypes tumoraux. Ces caryotypes ont montré la grande fréquence de remaniements chromosomiques dans les cellules tumorales. Il peut s'agir de remaniements numériques (monosomie, trisomie, tétrasomie) ou structuraux (translocations, isochromosomes, chromosomes en anneaux). On observe fréquemment des anomalies de la ploïdie (="aneuploïdie") où le génome tumoral ne contient pas 46 (2n) chromosomes mais 23 (haploïdie, n), ou 69 (triploïdie, 3n) ou 92 (tétraploïdie, 4n) chromosomes.

Inititialement considérées comme des événements secondaires ("instabilité" génétique du processus tumoral), ces anomalies sont maintenant au coeur de la recherche en oncogénèse.

Dans les proliférations lymphoïdes, des translocations mettent en contact, de part et d'autre du point de cassure, un oncogène et un promoteur soit du gène des immunoglobulines (Ig) (lymphomes B), soit du gène du récepteur T (TCR)

(lymphome T). Soumise à la "stimulation" du promoteur du gène d'Ig, l'expression de l'oncogène est fortement augmentée et entraîne la transformation de la cellule siège du remaniement et l'apparition d'un clone tumoral à la croissance dérégulée.

Dans un grand nombre d'hémopathies (leucémie myéloïde chronique, par exemple) et dans certaines tumeurs solides (sarcome d'Ewing, rhabdomyosarcome alvéolaire), une translocation met en contact deux gènes avec création d'un gène de fusion, exprimant un transcrit de fusion et une protéine de fusion. Cette protéine de fusion pourrait servir de cible diagnostique ou thérapeutique. Des anticorps spécifiques peuvent être produits contre elles et être utilisés à titre

diagnostique, par exemple en immunohistochimie. Des peptides spécifiques du site de fusion pourraient être injectés au malade et être à l'origine d'une vaccination anti-tumorale. Cette protéine de fusion a des propriétés nouvelles,

oncogénétiques. Son expression entraîne la transformation du clone cellulaire siège du remaniement.

Les remaniements chromosomiques spécifiques d'un type tumoral peuvent être détectés à titre diagnostique par la technique de « Southern blot » ou par amplification PCR. Pour cette dernière technique, on utilise des amorces  ligonucléotidiques situées de part et d'autre du point de cassure. Ces techniques sont utilisées en routine pour le diagnostic des leucémies, des lymphomes et du sarcome d'Ewing.

De nombreux remaniements entraînent des pertes de matériel génétique (monosomies, délétions, translocations). Les régions chromosomiques perdues sont suspectes de contenir un gène suppresseur de tumeur. Ces gènes sont récessifs,

c'est-à-dire que deux allèles (maternel et paternel) doivent être inactivés pour que se produise la transformation tumorale. Cette inactivation est séquentielle, en 2 événements : par exemple, dans un premier temps, une délétion a lieu au cours du développement. Dans un deuxième temps, un gène suppresseur de tumeur situé dans la région délétée est inactivé par une mutation. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont également à l'origine de syndromes de  prédisposition aux tumeurs lorsqu'ils sont mutés de façon constitutionnelle (polyadénomatose colique familiale et gène APC, neurofibromatose de von Recklinghausen et gène NF1).

9-9- Le tissu cancéreux

Le tissu cancéreux est constitué

1.        des cellules cancéreuses proprement dites, disposées en formations plus ou moins architecturées

2.        du stroma, c'est-à-dire d'un tissu conjonctif assurant le soutien et la nutrition de la tumeur.

9-9-1- Les cellules cancéreuses

Les cellules cancéreuses s'agencent entre elles pour réaliser ou ébaucher des structures architecturales (agencement trabéculaire, glandulaire, tubulo-papillaire, etc...) qui vont permettre au même titre que la cytologie de définir le type de la tumeur.

9-9-2- Le stroma

Le stroma est un tissu conjonctif néoformé, fourni par l'hôte, non tumoral, assurant le soutien et la nutrition des cellules tumorales. Il représente une modification du tissu conjonctif de soutien normal de l'organe, qui s'adapte à la prolifération tumorale et à la destruction du tissu normal. Il est en remaniement constant, puisqu'il doit suivre la croissance de la tumeur; si celle-ci est rapide, la nutrition est insuffisante et le tissu cancéreux se nécrose.

Le stroma est constitué de cellules conjonctives normales, de fibres collagènes et élastiques, de vaisseaux sanguins et lymphatiques, et même de nerfs. Dans certaines tumeurs (cancers endocriniens différenciés, carcinome  hépatocellulaire), le stroma s'adapte (stroma adaptatif) à la différenciation de la tumeur, il prend un type endocrine.

Le stroma peut être le siège d'une réaction inflammatoire. Cette "stroma réaction" peut présenter un aspect exsudatif (oedème), être très cellulaire ou riche en collagène (fibrose). On a parfois donné au stroma une valeur pronostique: une stroma-réaction riche en amas lymphoïdes témoignerait d'une réaction immunologique au cancer. Cette réaction inflammatoire est dans certaines tumeurs corrélée avec un meilleur pronostic, comme dans les adénocarcinomes coliques ou les mélanomes. Cependant, dans le carcinome mammaire, une importante réaction inflammatoire est corrélée avec un pronostic défavorable. L'abondance et la structure du stroma conditionnent l'aspect clinique et macroscopique du cancer. Ainsi le "squirrhe" mammaire et la "linite" gastrique sont des tumeurs où un stroma fibreux très abondant donne à la tumeur une consistance dure.

Le stroma tumoral peut être le siège de métaplasies (élaboration de cartilage, d'os), de dépôts amyloïdes (carcinome médullaire de la thyroïde), d'imprégnations calcaires (calcosphérites).

Si le stroma est souvent abondant et facile à voir dans les carcinomes, il est par contre difficile à distinguer dans les sarcomes.

CHAPITRE 10  HISTOIRE NATURELLE DU CANCER

 

Le développement du cancer (du développement clonal initial à partir d'une cellule-souche à la dissémination métastatique du processus cancéreux) passe par différents stades, caractérisables sur le plan morphologique, mais également sur le plan génétique ou moléculaire. Nous prendrons comme modèle de description un carcinome dont les différentes phases d'extension sont caractéristiques.

10-1- Etats précancereux et phase initiale du cancer TP: cancer du col

10-1-1- Etats précancéreux - Dysplasie

L'O.M.S. distingue:

- les conditions précancéreuses, états cliniques associés à un risque significativement élevé de survenue de cancer.

- les lésions précancéreuses, anomalies histopathologiques qui, si elles persistent suffisamment longtemps, peuvent aboutir à l'apparition d'un cancer.

Ce terme est souvent considéré comme synonyme de dysplasie dont la définition exacte est: lésion acquise caractérisée par l'association d'anomalies de maturation, de différenciation et de multiplication d'un tissu épithélial (ex: dysplasie du col utérin, de la vessie, dysplasie sur gastrite chronique). Attention : le terme de "dysplasie" a un deuxième sens, plus près de son étymologie (grec: dys- anomalie; platein : construire) (cf. chapitre 7). Il désigne toute lésion résultant d'une anomalie du développement d'un tissu, d'un organe ou d'une partie de l'organisme (par exemple, dysplasie rénale, dysplasie dentaire). Il est également utilisé pour désigner certaines maladies constitutionnelles rares à caractère malformatif plus ou moins manifeste (exemple: dysplasie fibreuse des os).

Certains cancers apparaissent sur des lésions préexistantes: carcinomes cutanés développés sur cicatrice (par exemple, de brûlure), sur kératose solaire ou sur radiodermite; carcinome épidermoïde du col utérin sur dysplasie du col. Par

ailleurs, un cancer colique se développe plus volontiers à partir d'un adénome tubuleux ou villeux qu'à partir d'une muqueuse digestive normale.

10-1-2- Carcinome in situ (carcinome non invasif, carcinome intra-épithélial)

C'est un carcinome au stade initial de son développement qui est défini par une prolifération de cellules épithéliales cancéreuses ne franchissant pas la membrane basale de l'épithélium. Il n'existe donc que dans les structures épithéliales limitées par une membrane basale (épithélium de revêtement, glandes et canaux excréteurs) et est propre aux carcinomes. Le carcinome in situ s'oppose au carcinome invasif dont les cellules envahissent le tissu conjonctif.

Il a donc un meilleur pronostic ce qui justifie un traitement beaucoup plus limité que celui du cancer invasif.

A l'examen microscopique, le carcinome in situ peut être détecté par l'existence de signes cytologiques de malignité :

. densité cellulaire

. basophilie cytoplasmique

. augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique

. polymorphisme et anomalies nucléaires

. mitoses nombreuses, situées dans toutes les couches de l'épithélium, et parfois anormales.

Ces signes sont à l'origine d'une discontinuité nette entre l'épithélium tumoral et l'épithélium normal. Ce sont les anomalies architecturales et cytologiques de l'épithélium concerné qui réalisent le carcinome in situ mais il n'y a pas

obligatoirement d'épaississement de l'épithélium et surtout la basale de l'épithélium n'est pas franchie par les cellules néoplasiques. Le cancer demeure donc limité à son tissu épithélial d'origine et ne rompt pas la basale qui le sépare du chorion. 

Exemple: Cancer du col : Au niveau du col de l'utérus, le carcinome in situ peut évoluer environ une dizaine d'années avant de devenir invasif. Toutefois, il faut savoir que le même aspect histologique peut être découvert de façon transitoire, sans évolution secondaire vers un cancer invasif. C'est le cas au niveau de la muqueuse du col utérin chez la femme enceinte, ou, expérimentalement, chez l'animal, par application de certaines substances. Par contre, ce phénomène ne s'observe pas au niveau de la muqueuse de la sphère ORL.

Des carcinomes in situ s'observent au niveau d'épithéliums malpighiens (lèvres, bouche, larynx, bronches, col utérin, muqueuses génitales et peau) ou non malpighiens (voies urinaires, muqueuses digestives, glande mammaire).

Pour des raisons moléculaires mal connues, certaines tumeurs ont une extension plus particulièrement intra-épithéliale. Ainsi, la maladie de Paget du mamelon est l'extension à l'épithélium cutané du mamelon d'un adénocarcinome mammaire; le mélanome d'extension superficielle (SSM, Superficial Spreading Melanoma) a initialement (stade I) une extension intra-épidermique.

10-2- Phase locale du cancer

L'extension du cancer au-delà de son épithélium d'origine est déterminée par une propriété spécifique des cellules tumorales : l'invasion (A l'état normal, le seul tissu ayant cette propriété est le trophoblaste, permettant ainsi la

nidation de l'embryon dans la muqueuse utérine). Les mécanismes de l'invasion sont encore mal connus. Cependant, plusieurs d'entre eux s'associent comme la pression physique due à la croissance tumorale, la réduction de l'adhésivité et de la cohésion des cellules tumorales, leur mobilité accrue, la perte de l'"inhibition de contact", la production d'enzymes protéolytiques (collagénases, hydrolases lysosomales, activateur du plasminogène).

10-2-1- Envahissement d'un organe

Cette phase correspond au développement du processus cancéreux dans l'organe touché. Les cellules cancéreuses, qui ont remplacé les cellules normales du tissu, vont se multiplier, s'organiser, envahir les tissus avoisinants et entraîner un bouleversement de l'architecture de l'organe, avec remaniements de la trame conjonctive et constitution de la stroma réaction. A partir de l'épithélium, le clone tumoral érode la membrane basale et envahit la partie adjacente du chorion. A ce stade, le carcinome est appelé "micro-invasif". Ces cancers invasifs, mais très superficiels, ont un pronostic

bien meilleur que celui des cancers plus évolués de même type.

La prolifération tumorale progresse ensuite dans la profondeur du chorion de la muqueuse pour atteindre le tissu sous-jacent : sous-muqueuse colique, musculeuse vésicale, hypoderme, bronche. Dans le tube digestif, il est possible

d'individualiser un cancer "intra-muqueux" : il s'agit d'un cancer envahissant le chorion muqueux sans franchissement de la musculaire muqueuse. Son pronostic est nettement plus favorable que celui des cancers ayant envahi les couches

pariétales plus externes.

De tissu en tissu, la prolifération envahit les différents constituants de l'organe, de proche en proche, par continuité. Les tissus normaux sont ainsi progressivement remplacés par la formation tumorale. Dans un organe plein et homogène (foie, reins), elle forme une masse arrondie, unique. Dans un organe stratifié comme le tube digestif, elle envahit plus ou moins rapidement et successivement les différents plans (muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse), ce qui permet de classer l'extension du processus. L'extension peut également se faire par voie canalaire, par exemple dans les carcinomes urothéliaux.

Les cellules tumorales peuvent envahir les vaisseaux (veines ou lymphatiques) ou les gaines nerveuses (cancer de la prostate, en particulier). Leur migration le long de ces axes peut être à l'origine de foyers tumoraux accessoires, formant

des masses multiples dans l'organe intéressé.

A cette phase, la tumeur peut avoir une manifestation clinique par différents mécanismes :

- effet de masse (exemple : distension douloureuse d'une capsule rénale ou hépatique)

- obstruction d'un canal par compression (exemple : ictère par compression du cholédoque par un adénocarcinome pancréatique)

- effraction d'un canal (exemple : hématurie par envahissement des cavités pyéliques par un carcinome rénal)

- envahissement d'un plexus nerveux (exemple : douleurs de l'envahissement du plexus coeliaque par un adénocarcinome pancréatique)

10-2-2- Extension loco-régionale au-delà de l'organe

Par contiguité, la tumeur va envahir les organes voisins et les structures adjacentes (paroi). Elle peut ainsi s'étendre jusqu'à la peau pour réaliser un "nodule de perméation". Elle peut dépasser la séreuse adjacente à l'organe (péricarde, plèvre et péritoine) et essaimer dans la cavité correspondante (cf. infra "les voies de la dissémination métastatique").

Malgré son caractère local ou loco-régional, une tumeur peut avoir une expression générale par la sécrétion d'une substance agissant à distance par les cellules tumorales. Ce phénomène est appelé "syndrome paranéoplasique". La

substance sécrétée peut être une hormone (syndrome de féminisation par une tumeur ovarienne sécrétant des oestrogènes; hyponatrémie due à la sécrétion d'hormone antidiurétique par un carcinome pulmonaire à petites cellules), une cytokine (syndrome inflammatoire due à la sécrétion d'interleukine-6 par un carcinome rénal).

10-3- Phase générale du cancer: constitution de métastases 

Cette phase se caractérise par la diffusion du processus cancéreux dans l'organisme, avec atteinte, à distance, d'autres organes (constitution de métastases). Elle est spécifique des tumeurs malignes. D'une façon générale, une métastase se définit comme l'apparition, en un autre point de l'organisme, d'une lésion identique au processus pathologique préexistant. Une métastase cancéreuse ou tumeur secondaire est un foyer néoplasique situé à distance de la tumeur initiale, de même nature qu'elle et sans relation de contiguité avec elle. Les métastases font la gravité du processus cancéreux, contre-indiquant en général toute exérèse.

10-3-1- Les voies de la dissémination métastatique

La dissémination métastatique des cancers peut se faire selon 4 voies :

10-3-1-1- L'essaimage direct par une cavité naturelle

Il peut se produire lorsqu'une tumeur maligne s'étend jusqu'à cette cavité comme les cavités pleurale ou péritonéale, les espaces méningés ou une cavité articulaire. (exemples : extension péritonéale d'un carcinome ovarien, extension

ovarienne d'un adénocarcinome gastrique (tumeur de Krukenberg). Cet essaimage peut également se faire par la rupture de la tumeur dans une cavité (exemple : rupture d'un néphroblastome dans la cavité péritonéale).

10-3-1-2- La transplantation

Il est le transport mécanique d'un fragment tumoral par un instrument, par exemple, lors de la biopsie d'une tumeur. Bien documenté chez l'animal, c'est en réalité un mode de dissémination exceptionnel chez l'homme, en dépit du

développement des ponctions diagnostiques. Les exemples en sont les récidives décrites d'ostéosarcomes le long de la voie d'abord d'une biopsie d'un ostéosarcome ou les récidives pariétales de mésothéliomes ayant été ponctionnés

(pour cette raison, la pièce d'exérèse d'un ostéosarcome comporte l'ensemble du trajet de la biopsie osseuse antérieure, de la peau à la tumeur).

10-3-1-3- L'extension lymphatique

Il est la voie la plus fréquente de dissémination des carcinomes, mais peut se rencontrer également au cours des sarcomes. Les cellules tumorales envahissent les vaisseaux lymphatiques, migrent dans la lumière par un phénomène voisin de la diapédèse leucocytaire et gagnent le sinus périphérique du ganglion lymphatique le plus proche (ganglion de drainage) dans lequel elles se multiplient (métastase ganglionnaire). L'atteinte ganglionnaire reproduit le drainage ganglionnaire de la région tumorale : atteinte des ganglions axillaires des cancers mammaires du quadrant supéro-externe, atteinte de la chaîne ganglionnaire mammaire interne des cancers mammaires du quadrant interne, localisation sus-claviculaire gauche des cancers digestifs ("ganglion de Troisier").

En dehors d'une atteinte métastatique proprement dite, la migration dans les ganglions de drainage d'antigènes ou de débris tumoraux peut induire dans le ganglion plusieurs réactions inflammatoires : hyperplasie lymphoïde folliculaire

(cellules B) ou paracorticale (cellules T), prolifération histiocytaire dans les sinus (histiocytose sinusale), réaction tuberculoïde, transformation vasculaire du sinus. La présence d'un gros ganglion lymphatique dans la zone de drainage

d'un cancer n'est donc pas synonyme d'une métastase ganglionnaire.

10-3-1-4- L'extension hématogène

C'est due à l'effraction de la paroi vasculaire sanguine par les cellules tumorales. Cette effraction est d'autant plus facile que les vaisseaux du stroma ont une paroi mince et qu'il existe, dans certaines tumeurs (sarcomes), des lacunes vasculaires bordées de cellules tumorales. La diffusion par voie sanguine est commune aux sarcomes et aux carcinomes.Cette extension hématogène est le mode d'extension métastatique aux organes relais, en particulier le poumon, le foie et les os.

10-3-1-5- Autres voies de dissémination

Dans les cavités, pleurale ou péritonéale, il est fréquent de trouver de multiples foyers métastatiques vraisemblablement dus à une migration de cellules dans la cavité, avec greffe et multiplication secondaire. Il existe également une diffusion de cellules cancéreuses dans les gaines des nerfs (cancer des voies biliaires, de la prostate), dans le liquide céphalo-rachidien et parfois le long des trajets de ponction (pleurale, péritonéale ou viscérale). Par contre, les foyers multiples découverts dans un canal (voies respiratoires supérieures, tube digestif, uretères) semblent dus au transport de cellules par les vaisseaux pariétaux et à la formation de colonies résurgentes. Ces modes de dissémination expliquent la survenue de foyers multiples simultanés ou successifs.

10-3-2- Fréquence et mode évolutif des métastases

La fréquence des métastases varie selon le type de prolifération. Il n'y a jamais de métastase dans les gliomes (système nerveux central); les métastases des carcinomes cutanés sont exceptionnelles. A l'inverse, les mélanomes malins,

certains carcinomes bronchiques, sont fréquemment l'objet d'une dissémination métastatique.

Les métastases peuvent apparaître tardivement, longtemps après l'exérèse de la tumeur primitive (plus de 5 ans, délai classique théorique de guérison d'un cancer). Par contre, il est fréquent qu'elles soient le premier signe de la maladie cancéreuse, la localisation primitive pouvant être difficile ou même impossible à retrouver du fait de sa petite taille. Les métastases peuvent évoluer de façon très rapide (syndrome métastatique aigu), ou au contraire être tolérées longtemps, ou même exceptionnellement régresser. Elles peuvent donner des tumeurs secondaires volumineuses et peu nombreuses ou être à l'origine de l'infiltration diffuse d'un organe. Ainsi, dans le poumon, site fréquent de métastase, peuvent s'observer une métastase unique, susceptible d'exérèse, des métastases nodulaires multiples ("lâcher de ballon") ou une infiltration diffuse des lymphatiques pulmonaires ("lymphangite" carcinomateuse). Par ailleurs, une métastase ganglionnaire cervicale unique peut être révélatrice d'un carcinome de la thyroïde ou de la sphère ORL.

Métastase ganglionnaire : Il existe une structure ganglionnaire identifiable sur la persistance de quelques follicules lymphoïdes et d'un sinus marginal. Le ganglion est remanié par une colonie tumorale de cellules épithéliales (jointives, à gros noyau irrégulier). Celles-ci s'agencent soit en amas peu différenciés (métastase d'un carcinome épidermoïde), soit en structures glandulaires anarchiques (métastases d'un adénocarcinome).

10-3-3- Siège des métastases

Les métastases touchent de façon préférentielle des organes filtres, dans lesquels il y a un important débit circulatoire:

- ganglions: c'est le siège le plus fréquent, particulièrement pour les carcinomes (filtre de la circulation lymphatique)

- poumons (dans lesquels passe le sang de la grande circulation)

- foie (circulation porte).

La rate constitue une exception notable. En effet, malgré son rôle de "filtre", elle est rarement le siège d'une localisation métastatique. Moins nombreuses sont les métastases qui touchent:

- l'os (métastases lytiques ou condensantes). Le siège de la tumeur primitive est alors le plus souvent le poumon, la prostate, le rein, le sein et la thyroïde.

- le rein, le cerveau, la surrénale

- puis la peau, l'ovaire (dans ce cas, la tumeur primitive est le plus souvent un carcinome gastrique ou un lymphome).

Beaucoup plus exceptionnelles sont les localisations utérines, mammaires, thyroïdiennes, cardiaques...

Le siège des métastases est, dans une certaine mesure, déterminé par l'emplacement de la tumeur primitive (lois de Walter) :

- tumeur primitive du tube digestif: métastase hépatique (veine porte)

- tumeur primitive de la grande circulation: métastase pulmonaire.

Mais il existe des affinités électives de certaines tumeurs pour certains organes:

- métastases osseuses des cancers du sein, de la thyroïde, du rein, de la prostate, du poumon

- métastases ovariennes des cancers gastriques (tumeur de Krukenberg)

- métastases ganglionnaires sus-claviculaires des cancers digestifs (ganglion de Troisier).

10-3-4- Aspect anatomopathologique des métastases

Macroscopie

Une métastase forme une masse généralement arrondie, blanchâtre, homogène si elle est petite, avec des remaniements nécrotiques, hémorragiques ou kystiques lorsqu'elle est devenue volumineuse. Elle n'entraîne pas forcément une

augmentation de volume du viscère ou du ganglion atteint. Dans le foie, les métastases sous-capsulaires sont ombiliquées (laparoscopie). Dans le poumon, il peut exister des nodules multiples, une miliaire ou une lymphangite néoplasique.

Microscopie

La structure des métastases est généralement identique à celle de la tumeur primitive: la différenciation peut être plus poussée ou au contraire moindre. L'identité de structure permet parfois, si la métastase est le premier signe du cancer, d'orienter les investigations vers l'organe d'origine (comme, par exemple, dans le cas des carcinomes à cellules claires du rein). A l'inverse certaines métastases peuvent être prises pour des tumeurs primitives (métastase pulmonaire unique d'un carcinome épidermoïde).

Parfois, en cas de métastase d'une tumeur indifférenciée, aucune orientation étiologique ne peut être donnée. Comme pour les tumeurs primitives, des techniques d'études complémentaires peuvent aider à orienter le diagnostic:

immunohistochimie, microscopie électronique.

CHAPITRE 11  TUMEURS EPITHELIALES

11-1- Tumeurs malpighiennes

Les tumeurs malpighiennes, bénignes et malignes, se développent surtout à partir des épithéliums malpighiens. Elles siègent:

a)       sur les épithéliums malpighiens :

. cutané: épiderme

. muqueux: muqueuses malpighiennes

- du tube digestif: cavité buccale, pharynx, oesophage, canal anal

- de l'appareil génital

b) sur les muqueuses paramalpighiennes: voies excrétrices du rein, vessie, urètre.

c) sur des épithéliums glandulaires. Elles constituent alors des carcinomes métaplasiques (qui ressemblent histologiquement à un épithélium différent de leur épithélium d'origine). La forme la plus fréquente est celle qui survient dans les bronches (cancer du poumon) et sur le larynx; il en existe, de façon beaucoup plus exceptionnelle, dans d'autres muqueuses glandulaires (voies biliaires, muqueuses digestives) et dans les parenchymes glandulaires pleins (isolément ou en association avec un carcinome glandulaire).

11-1-1- Tumeurs bénignes

Ce sont les papillomes et les condylomes.

Le papillome est macroscopiquement une tumeur végétante, exophytique, en saillie sur le plan du revêtement malpighien qui lui donne naissance. Histologiquement, il associe trois éléments:

a) L'hyperpapillomatose est créée par l'allongement et le caractère très sinueux de la couche basale de l'épithélium malpighien, qui entraînent un allongement des crêtes de cet épithélium, et des papilles dermiques qui les séparent (d'où

le nom d'hyperpapillomatose).

b) L'hyperacanthose désigne l'épaississement du corps muqueux de Malpighi (fait de cellules polygonales qui semblent réunies par des ponts d'union et portent le nom de "cellules à épines").

c) L'hyperkératose représente l'épaississement de la couche de kératine superficielle, faite de squames anucléées (orthokératose) ou ayant conservé des noyaux pycnotiques (parakératose).

Il s'agit d'une tumeur bénigne:

- la couche basale de l'épithélium qui prolifère est partout respectée; sur une coupe totale, bien orientée, la totalité de la prolifération épithéliale siège au-dessus du plan de l'épithélium voisin normal: il n'y a donc pas invasion du tissu conjonctif sous-jacent (derme ou chorion).

- la différenciation malpighienne et la maturation kératosique restent normales ou voisines de la normale dans toute l'épaisseur de la prolifération épithéliale; les mitoses sont plus nombreuses que normalement mais restent régulières et localisées aux couches profondes de l'épithélium; les cellules sont dépourvues d'anomalies: l'architecture générale de l'épithélium malpighien est conservée.

Le papillome est une tumeur cutanée (verrue vulgaire) ou muqueuse. Il est fréquemment d'origine virale, lié à un virus du groupe HPV (Human Papilloma Virus).

Le condylome siège sur les muqueuses et est également lié au virus HPV.  Dans la zone ano-rectale, il forme une prolifération épithéliale malpighienne plus ou moins intense qui peut s'associer à une augmentation de volume du tissu

conjonctif sous-jacent (qui peut être plus importante que la prolifération épithéliale). Cette lésion porte le nom de condylome acuminé.

Sur l'exocol utérin, il existe aussi des condylomes viraux dits "plans" car dépourvus de prolifération conjonctive sous jacente.

11-1-2- Carcinome in situ

Les épithéliums malpighiens peuvent être le siège de cancers intra-épithéliaux (in situ) ne franchissant pas la basale.

Exemple: Le carcinome in situ du col utérin. L'exocol est bordé par un épithélium malipighien tandis que l'endocol est une muqueuse glandulaire mucosécrétante. A la jonction entre les 2, existe la "zone de transformation"

entre ces 2 types de muqueuse avec souvent un épithélium malpighien un peu mince en surface et des glandes dans le chorion. C'est à partir de cette zone importante que survient la grande majorité des dysplasies (ou NCI) ainsi que le

carcinome in situ du col. Dans certains territoires, l'épithélium de surface est d'architecture très remaniée, avec notamment une hypercellularité accompagnée d'une diminution de la maturation de la base jusqu'en superficie. Il existe

également d'importantes atypies cytonucléaires, et de nombreuses mitoses présentes jusqu'au niveau du tiers supérieur de l'épithélium.

11-1-3- Carcinome épidermoïde infiltrant

Macroscopie: plusieurs aspects sont possibles:

a) En général, la tumeur forme soit un bourgeon saillant obstructif (forme végétante), soit une induration mal limitée (forme infiltrante), soit une ulcération. Ces diverses formes peuvent être associées.

b) suivant le siège, les aspects macroscopiques varient:

- dans l'oesophage, il existe surtout des carcinomes ulcéro-infiltrants: centrés par une ulcération plus ou moins profonde, à fond irrégulier recouvert de nécrose, ils infiltrent largement la paroi. Les formes bourgeonnantes, végétant

dans la lumière sous forme de masses friables érodées en surface, associées à une infiltration pariétale sous-jacente, sont plus rares.

- dans le col utérin, les mêmes aspects ulcéro-infiltrants et végétants sont possibles.

- dans les grosses bronches, il s'agit surtout de carcinomes végétants dans la lumière, partiellement nécrosés en surface, associés à une infiltration qui détruit la paroi bronchique et peut envahir les ganglions voisins et le poumon.

Quand il s'agit de volumineuses tumeurs détruisant largement le tissu pulmonaire, la nécrose est souvent assez abondante pour réaliser, après évacuation, un aspect excavé.

Histologie

Le carcinome épidermoïde reproduit plus ou moins parfaitement la structure d'un épithélium malpighien kératinisé.

Exemple: Carcinome épidermoïde du col utérin, carcinome cutané, carcinome épidermoïde des bronches.

Le carcinome malpighien différencié est fait de lobules et de travées qui sont bordées en périphérie par des cellules cubiques basophiles à gros noyaux, rappelant les cellules de la couche basale de l'épithélium malpighien. La différenciation se fait de la périphérie vers le centre: les cellules carcinomateuses, tout en présentant des caractères cytologiques anormaux de cellules cancéreuses, subissent une différenciation malpighienne: elles sont plus grandes que les cellules basales, polygonales, à cytoplasme plus clair, à rapport nucléo-cytoplasmique plus faible, avec des épines inter-cellulaires ; elles ressemblent donc aux cellules qui constituent le corps muqueux de Malpighi de l'épithélium normal.

Parfois, à cette différenciation malpighienne, s'ajoute une maturation, c'est-à-dire une édification de kératine. Il s'agit rarement d'une kératinisation normale ou d'une orthokératose faite de squames anucléées. Plus souvent, il s'agit d'une parakératose faite de squames ayant conservé un noyau pycnotique, qui se groupent en masses arrondies de structure concentrique, appelées "globes cornés" parakératosiques. Enfin, on peut observer des images de dyskératose faite de cellules isolées les unes des autres, qui sont entourées de cellules plus ou moins différenciées, et qui se transforment en un petit amas de kératine, en conservant souvent un noyau pycnotique.

Un carcinome malpighien différencié mature ("épidermoïde") comprend une kératinisation (sous forme d'un ou de plusieurs de ces trois aspects), alors qu'un carcinome malpighien différencié immature est dépourvu de kératine.

Le carcinome malpighien peu différencié est fait de lobules dans lesquels les cellules tumorales conservent souvent un aspect voisin des cellules de la couche basale ou ébauchent un début de différenciation. Parfois, au centre des lobules,

les cellules tumorales deviennent partiellement fusiformes. Ailleurs, la nécrose détruit le centre des lobules (aspect assez fréquent dans le carcinome du col utérin). Même si le carcinome est peu différencié, on peut retrouver des

caractères de différenciation malpighienne par la microscopie électronique qui retrouve des tonofilaments intracytoplasmiques attachés sur des desmosomes de la membrane cytoplasmique.

Quelle que soit sa structure histologique, le carcinome malpighien s'accompagne d'un stroma, tissu conjonctif plus ou moins abondant qui contient des vaisseaux et peut être infiltré de cellules inflammatoires (en particulier au voisinage

des foyers de nécrose et des ulcérations).

11-1-4- Le carcinome basocellulaire cutané

Il survient sur peau saine ou sur kératose sénile.

Macroscopie: il a des aspects très divers:

- le carcinome plan cicatriciel, ou perlé, le plus fréquent, est une plaque arrondie, bordée par un ourlet continu ou par un chapelet de perles épithéliomateuses translucides, centrée par une cicatrice blanchâtre

- le carcinome basocellulaire superficiel est une plaque bien limitée, très étendue, peu indurée;

- le carcinome basocellulaire ulcéreux ou ulcus rodens est une ulcération avec bourgeonnement périphérique qui peut évoluer vers une forme térébrante.

- le carcinome basocellulaire saillant est bourgeonnant, non ulcéré.

Histologie:

Le carcinome basocellulaire est constitué de cellules ressemblant toutes aux cellules de la couche basale de l'épithélium malpighien. Ces cellules sont groupées:

. soit en travées minces irrégulièrement anastomosées

. soit en lobules volumineux, pleins ou creusés de cavités de désintégration.

Le carcinome basocellulaire se caractérise, dans la plupart des cas, par son évolution lente et locale (sans métastases) et par sa guérison après exérèse chirurgicale complète.

11-2- Tumeurs urothéliales

Les tumeurs urothéliales se développent à partir des épithéliums transitionnels (ou urothéliums), revêtant les voies excréto-urinaires :

- bassinet, uretères

- vessie, où elles sont très fréquentes

11-2-1-Tumeurs bénignes

Le papillome inversé à cellules transitionnelles de Mostofi est une tumeur extrêmement rare caractérisée par une prolifération urothéliale endophytique sans atypie cytonucléaire, avec persistance en superficie d'un revêtement

urothélial normal.

11-2-2-Tumeurs urothéliales papillaires

Ce sont les plus fréquentes des tumeurs de vessie : 6 nouveaux cas par an en France pour 100.000 habitants. Elles surviennent de préférence chez l'homme après 40 ans. Les facteurs de risque sont le tabac, l'exposition professionnelle

à certains colorants (aniline). Les signes cliniques les plus fréquents sont l'hématurie et les troubles mictionnels (pollakiurie, brûlures mictionnelles).

La plupart des tumeurs urothéliales sont exophytiques et papillaires. Les papilles présentent un axe conjonctivo-vasculaire étroit et ramifié, revêtu d'un épithélium transitionnel comprenant plus de 7 couches de cellules.

Leur évolution est très difficle à prévoir; il peut s'agir d'une tumeur bénigne isolée, d'une tumeur récidivant au fil des années et nécessitant des exérèses itératives, ou enfin d'un carcinome d'évolution rapidement sévère.

Certains critères histologiques permettent de prévoir en partie cette évolution.

Il s'agit du grade, et du stade de ces tumeurs.

Le grade (OMS-UICC) est basé essentiellement sur des critères cytologiques

- Grade 1: les végétations papillaires ont plus de 7 couches cellulaires. Il existe une désorganisation faible des cellules les unes par rapport aux autres, avec préservation de la couche cellulaire superficielle. Les atypies nucléaires

sont rares, les mitoses exceptionnelles.

- Grade 2: les végétations sont plus épaisses, souvent coalescentes, avec des aspects nodulaires. Les troubles architecturaux sont notables, avec des chevauchements nucléaires et une perte de la couche cellulaire superficielle.

Les atypies cytonucléaires sont modérées, l'activité mitotique est accrue.

- Grade 3: les formations papillaires sont mal individualisées. Il existe d'importantes modifications architecturales, avec des cellules entassées sans ordre, souvent nécrosées en surface. Les irrégularités nucléaires sont importantes avec des noyaux parfois monstrueux. Les mitoses sont nombreuses et anormales.

Le stade (OMS-UICC) est basé sur la profondeur de l'infiltration

- pTa : tumeur superficielle, intraépithéliale avec respect de la membrane basale (carcinome in situ)

- pT1 : infiltration du chorion (effraction de la membrane basale)

- pT2 : infiltration de la couche musculaire superficielle

- pT3 : infiltration de la couche musculaire profonde (pT3a), ou du tissu adipeux périvésical (pT3b)

- pT4 : infiltration des organes adjacents

Les tumeurs dites "superficielles", c'est-à-dire n'infiltrant pas le muscle (pTa ou pT1) sont de pronostic actuellement imprévisible. Le traitement consiste en une résection endoscopique, et une surveillance régulière par cytologie urinaire

et/ou endoscopie vésicale.

En cas de récidive n'infiltrant pas le muscle (pTa ou pT1), les résections itératives peuvent être associées à un traitement local. Ce traitement consiste en des instillations intravésicales de BCG, ou éventuellement d'une drogue

cytotoxique (Améticine).

Ces tumeurs peuvent évoluer à terme vers une tumeur urothéliale infiltrante.

Les tumeurs dites "infiltrantes", c'est-à-dire infiltrant le muscle (stade au moins égal à pT2) sont considérées comme de véritables carcinomes. Un traitement plus agressif, associant suivant les équipes cystectomie ou radio-chimiothérapie

est proposé d'emblé.

La cytologie urinaire a pris depuis ces dernières années une place importante dans le dépistage et la surveillance des tumeurs vésicales. Le prélèvement urinaire est filtré ou cytocentrifugé, puis les lames sont colorées par le Papanicolaou et le May-Grunwald-Giemsa. Le cytologiste apprécie l'importance de la desquamation urothéliale et recherche la présence de cellules atypiques, isolées ou en amas. En cas de positivité, le cytodiagnostic implique des investigations complémentaires.

11-2-3- Cas particulier: le carcinome in situ

Le carcinome in situ (CIS). Ce terme est réservé à une lésion plane (non papillomateuse), de haut grade cytologique, intraépithéliale (stade pTis). Le plus souvent, le CIS est associé à d'autres lésions urothéliales tumorales ; c'est alors un facteur péjoratif pour le pronostic de ces tumeurs. L'étude cytologique des urines apparaît primordiale dans le dépistage du CIS, souvent difficile à identifier en cystoscopie.

11-3- Tumeurs glandulaires  

Ce sont les tumeurs les plus fréquentes ; elles sont bénignes ou malignes. Leurs aspects macroscopiques et histologiques varient selon le type d'organe qu'elles touchent: elles intéressent les organes creux, les parenchymes

glandulaires exocrines et endocrines.

Les tumeurs bénignes ou adénomes ont en commun d'être constituées de formations très différenciées proches du tissu normal (exemple: adénome vésiculaire thyroïdien).

Les tumeurs malignes ou adénocarcinomes (carcinomes glandulaires) peuvent être:

- typiques ou différenciés quand la prolifération rappelle le tissu d'origine: structure canalaire et acineuse d'un cancer du sein, mais avec une architecture modifiée, une absence de cellules myoépithéliales et de tissu palléal, une disparition de l'architecture en lobules. La différenciation peut se traduire également par une activité secrétoire : par exemple, du mucus dans un adénocarcinome colique.

- atypiques ou indifférenciés quand les caractères glandulaires sont moins nets ou absents. La structure est alors trabéculaire ou à cellules indépendantes. Dans ce cas, des caractères de différenciation peuvent être mis en évidence par

. des colorations histochimiques (présence de mucus sur le PAS)

. la microscopie électronique (présence de micro-villosités, de grains de sécrétion)

. l'immunohistochimie (thyroglobuline dans les tumeurs thyroïdiennes,antigène prostatique spécifique (PSA) dans les cancers de la prostate, protéines neurosécrétoires dans les tumeurs neuro-endocrines).

- métaplasiques, quand la prolifération présente des caractères habituellement rencontrés dans des tumeurs d'autre origine: adénocarcinome lieberkühnien, c'est-à-dire de type colique, développé dans l'estomac.

11-3-1- Tumeurs des organes creux

Ce sont les tumeurs des revêtements muqueux glandulaires.

- des muqueuses digestives

- des voies biliaires

- des bronches qui sont par ailleurs le siège de carcinomes épidermoïdes métaplasiques

Les tumeurs bénignes forment des masses saillantes sur la surface de la muqueuse, soit sessiles, soit pédiculées, ce sont les polypes glandulaires ou adénomateux.

Les tumeurs malignes présentent trois aspects le plus souvent imbriqués: bourgeonnant, ulcéré, infiltrant.

Les petites tumeurs (forme débutante) sont souvent purement bourgeonnantes; plus étendues elles sont ulcérées avec une infiltration pariétale et un aspect bourgeonnant en périphérie. Certaines tumeurs sont purement infiltrantes (linite

gastrique). D'autres ont, à la coupe, un aspect macroscopique qui évoque, par sa consistance gélatineuse, celui de la colle (adénocarcinome mucineux ou colloïde muqueux): cet aspect macroscopique est dû à une très abondante sécrétion de mucus.

Tumeurs colorectales

Tumeurs dites bénignes:

a) polypes adénomateux (synonyme: adénomes tubuleux) Ils s'observent le plus souvent sur le rectosigmoïde avec une fréquence maximale entre 50 et 60 ans. Ils réalisent une formation en saillie sur la muqueuse, arrondie ou polylobée, de 2 à 10 mm de diamètre, sessile ou pédiculée, le pédicule pouvant être très long (5 cm et plus).

Histologie:

Exemple: Le polype adénomateux colo –rectal.  II est constitué d'une prolifération de glandes identiques aux glandes de Lieberkühn dont elles naissent; les cellules sont cylindriques, avec une mucosécrétion sous forme d'une vacuole ouverte au pôle apical. Il peut exister une dédifférenciation marquée par une diminution ou une disparition de la mucosécrétion et un aspect basophile du cytoplasme.

b) tumeurs villeuses (synonyme: adénome villeux)  Plus rares, apparaissant chez des sujets plus âgés, elles forment des masses sessiles, molles, recouvertes de mucus, et constituées de fines digitations.

Histologie

Elles sont faites d'axes conjonctifs recouverts d'une couche de cellules épithéliales, comportant ou non une mucosécrétion comme l'épithélium colique superficiel dont elles dérivent. Comme les adénomes tubuleux, les tumeurs villeuses peuvent présenter des aspects dédifférenciés; les récidives après exérèse sont très fréquentes.

Adénocarcinomes

L'adénocarcinome du colon et du rectum est un cancer très fréquent, observé à un âge moyen de 60 à 65 ans; il siège le plus souvent (66%) sur le rectosigmoïde, plus rarement sur le colon gauche, le caecum ou le transverse. Il se traduit

cliniquement par des troubles du transit et des hémorragies.

Macroscopie

C'est une tumeur le plus souvent ulcérée à sa partie centrale, avec un bourgeonnement plus ou moins marqué en périphérie et une infiltration pariétale qui s'étend vers la séreuse; elle est rarement végétante (caecum). Elle occupe

une partie ou la totalité de la circonférence colique.

Histologie

Exemple: L'adénocarcinome colique est une prolifération généralement bien différenciée (adénocarcinome lieberkühnien), faite de grandes cellules basophiles, cylindriques, disposées en structures glandulaires, papillaires ou

polyadénoïdes. Il existe parfois une mucosécrétion très abondante, dissociant les formations épithéliales et le stroma (adénocarcinome mucineux). L'extension se fait vers la séreuse, avec souvent une pénétration des lymphatiques par le

tissu tumoral.

Relations entre les tumeurs bénignes et les tumeurs malignes  Un certain nombre d'adénomes (10 à 15%) apparaissant histologiquement dédifférenciés sont susceptibles de cancérisation, aboutissant à la constitution d'un adénocarcinome lieberkühnien banal. Ainsi, la grande majorité des adénocarcinomes coliques dérive d'un polype adénomateux.

L'évolution vers la malignité d'une tumeur bénigne est donc fréquente dans la muqueuse colique, ce qui ne permet pas de conserver l'opposition absolue entre tumeurs bénignes et tumeurs malignes: il existe seulement des tumeurs présentant des grades différents d'évolutivité.

11-3-2- Tumeurs des parenchymes exocrines

Ce sont des tumeurs développées dans des organes pleins.

- glandes annexes du tube digestif : foie, pancréas, glandes salivaires

- glandes dérivées de l'épiderme : seins (+++), glandes sudorales

- reins, ovaires (épithélium ovarien)

A noter que le foie, le pancréas, les ovaires sont également le siège de tumeurs de leur contingent endocrine.  Les tumeurs bénignes ou adénomes forment une masse unique, régulièrement arrondie, encapsulée sur toute sa circonférence; cette masse est généralement homogène, de même consistance et de même coloration que le tissu normal, qu'elle repousse et déforme.

Les tumeurs malignes ou adénocarcinomes constituent des formations uniques ou multiples de forme irrégulière, mal limitées, envoyant des prolongements dans le tissu sain. Il existe des remaniements nécrotiques (pouvant réaliser des

pseudo-kystes) et hémorragiques. La consistance est généralement ferme, sauf en cas de nécrose. Deux formes particulières sont individualisables:

- le squirrhe est particulier par sa dureté et son caractère rétractile, dus à l'existence d'un stroma fibreux abondant.

- le cancer encéphaloïde évoque, par sa consistance molle, l'aspect de l'encéphale.

Tumeurs mammaires

- Tumeurs bénignes : adénofibromes

Au niveau de la glande mammaire, la prolifération adénomateuse est associée à un développement du tissu conjonctif réalisant une tumeur à double composante.

Les adénofibromes surviennent chez la femme jeune.

Macroscopiquement, ils forment un nodule rond, dur, encapsulé, mobile.

Histologiquement, c'est une prolifération des galactophores: canaux à double assise cellulaire cylindrique interne et myoépithéliale externe. Les canaux sont refoulés en fentes étirées par la prolifération du tissu conjonctif.

- Tumeurs malignes : carcinomes

Ils surviennent avec un maximum de fréquence chez la femme de 50 ans, parfois chez la femme âgée. La localisation la plus fréquente est le quadrant supéro-externe puis la région rétro-mamelonnaire.

a) Macroscopie

La forme la plus fréquente est la forme nodulaire: masse dure, mal limitée, adhérente (rétraction du mamelon quand il est proche).

Les autres formes sont :

- la forme squirrheuse: s'observe chez la femme âgée et réalise une induration "en cuirasse"

- la forme intracanalaire: faite de végétations friables intra-galactophoriques entraînant un écoulement sanglant par le mamelon

- la forme inflammatoire (pseudo-abcès, mastite carcinomateuse) de la femme jeune.

b) Histologie

Exemple: L'adénocarcinome mammaire. La prolifération tumorale

- ne forme pas de lobules (perte de l'architecture)

- forme des tubes à un seul type cellulaire (pas de cellules myoépithéliales) ou des travées pleines dans les formes peu différenciées.

- est faite de cellules cylindriques ou polygonales présentant des atypies nucléaires et des mitoses plus ou moins marquées.

La prolifération tumorale se développe:

- soit dans les canaux galactophores: forme végétante intracanalaire

- soit en dedans et en dehors des canaux dont la limite basale est franchie: forme infiltrante.

La maladie de Paget du mamelon se voit chez la femme âgée. C'est une ulcération prurigineuse du mamelon due à la colonisation de l'épiderme par des cellules tumorales disséminées à partir d'un cancer sous jacent.

Le stroma des cancers du sein est fibreux, très abondant dans les formes squirrheuses, inflammatoire dans la mastite carcinomateuse. Il peut être remanié après radiothérapie (calcifié ou ossifié).

c) Le degré de malignité et d'extension est évalué par deux indices:

- un indice de malignité histologique (indice de Scarff et Bloom) comportant le degré de différenciation (d'après la capacité à former des structures glandulaires) le nombre de mitoses l'importance des anomalies cytonucléaires

- un indice d'extension qui est le T.N.M. clinique (taille de la tumeur, nombre et siège des adénopathies métastatiques, métastases à distance)

d) L'évolution des carcinomes mammaires se fait

- localement par invasion des structures voisines (peau, mamelon, muscle pectoral) et par dissémination ganglionnaire axillaire, fréquente et conditionnant le pronostic

- à distance par diffusion métastatique au poumon, à la plèvre, à l'os.

e) Les carcinomes mammaires sont souvent des tumeurs hormono-sensibles contenant des récepteurs hormonaux oestrogéniques dont la stimulation ou l'inhibition favorisent ou freinent la croissance tumorale. L'existence et le taux de ces récepteurs doivent être recherchés lors du prélèvement histologique et indiquent un traitement antioestrogénique (surtout dans les diffusions métastatiques des cancers hormono-sensibles).

Adénocarcinome prostatique

L'adénocarcinome prostatique est une tumeur très fréquente, touchant jusqu'à 1 homme sur 3, après 70 ans. Le diagnostic est suspecté devant des troubles fonctionnels urinaires, une prostate dure et asymétrique au toucher rectal et

une élévation des PSA (Antigène Spécifique de Prostate) sériques. Il est confirmé par des biopsies trans-rectales. Le diagnostic peut également être fait fortuitement sur des copeaux de résection d'une hyperplasie adénomyomateuse.

L'adénocarcinome prostatique

La prostate est reconnaissable grâce à la présence de nodules contenant des glandes bordées par une double assise épithéliale, séparées par un tissu conjonctif riche en fibres musculaires. Par endroits, ce parenchyme est envahi

et parfois détruit par des structures glandulaires tumorales de plus petite taille, tassées les unes contre les autres, bordées par une seule assise de cellules fortement nucléolées. La tumeur a parfois un aspect différent avec de

grandes structures glandulaires d'aspect cribriforme.

Tumeurs ovariennes

- Tumeurs épithéliales communes

Les tumeurs épithéliales de l'ovaire sont détaillées dans la question d'internat correspondant, à la fin du polycopié.

- Autres tumeurs

L'ovaire étant une structure complexe, l'ensemble des cellules et des structures présentes dans le parenchyme ovarien peuvent être à l'origine de prolifération tumorale. On décrit ainsi des tumeurs des cordons sexuels et du mésenchyme

(tumeur de la granulosa, tumeur du groupe fibrothécome, tumeur des cellules de Leydig ou de Sertoli), des tumeurs à cellules lipidiques, des tumeurs germinales (séminome, tératome) et enfin des tumeurs mixtes germinales et des cordons sexuels (gonadoblastome).

Certaines de ces tumeurs sont capables d'entraîner une hypersécrétion endocrine avec des manifestations cliniques en rapport ; d'autres surviennent dans des contextes particuliers, notamment les gonadoblastomes dans le cadre des

dysgénésies gonadiques.

11-3-3- Tumeurs des parenchymes endocrines

Développées à partir de l'hypophyse, de la thyroïde, de la surrénale, du pancréas endocrine, du foie, des glandes génitales (stroma ovarien ou testiculaire) ou du système endocrinien diffus, elles présentent un aspect

macroscopique univoque de masse arrondie, unique ou multiple, encapsulée, de coloration jaune ou beige.

Histologiquement, elles sont constituées de travées ou de vésicules (thyroïde), séparées les unes des autres par un riche réseau capillaire (structure endocrine). Les cellules sont le plus souvent régulières: les anomalies

cytonucléaires n'ont généralement aucune signification.

La distinction entre tumeur bénigne et tumeur maligne est très difficile car ce sont des proliférations le plus souvent très différenciées, et seule l'existence des métastases permet d'affirmer leur potentiel malin.

Il est généralement aussi difficile de séparer les tumeurs bénignes endocrines des hyperplasies constituées à la suite d'un déséquilibre hormonal; il est possible d'observer la transformation d'une hyperplasie réactionnelle en

hyperplasie autonome, indépendante de sa cause, donc tumorale (parathyroïde).

La différenciation n'est pas seulement morphologique, elle est aussi fonctionnelle; ces tumeurs sécrètent le plus souvent des hormones normales, responsables d'un syndrome clinique caractéristique.

Ces produits de sécrétion peuvent être mis en évidence

- en microscopie électronique sous forme de granules

- en immunohistochimie par marquage par des anticorps spécifiques

 

CLASSIFICATION DES TUMEURS EPITHELIALES :

TUMEURS

MALPIGHIENNES

UROTHELIALES

GLANDULAIRES

 

 

(à cellules transitionnelles)

 

Bénignes

Papillome

Papillome

Adénome

Malignes

Carcinome épidermoïde

Carcinome transitionnel

Adénocarcinome

 

- différencié

- Grade I

- différencié

 

 

- Grade II

 

 

. mature

- Grade III

 

 

 

peu différencié

- peu différencié

 

. immature

 

Carcinome indifférencié ou anaplasique

 

CHAPITRE 12    TUMEURS NON EPITHELIALES

12-1- Introduction

Les tumeurs non épithéliales doivent être subdivisées en plusieurs groupes selon leur type car elles sont prises en charge par différentes spécialités médicales:

L'hématologie traite des leucémies et des lymphomes, la dermatologie des mélanomes, les orthopédistes voient les tumeurs squelettiques, les chirurgiens viscéraux voient des tumeurs des tissus mous et les neurochirurgiens les tumeurs

cérébrales. Il faut mettre à part quelques tumeurs de pathogénie plus difficile à comprendre: les tumeurs germinales et les tumeurs impliquant un processus de développement de type embryonnaire qui sont plus fréquentes chez l'enfant et

réalisent les étapes de différenciation d'un tissu blastémateux.

12-2- Tumeurs lymphoides

Les lymphomes sont des tumeurs lymphoïdes malignes; on distingue les lymphomes non hodgkiniens et la maladie de Hodgkin.

12-2-1- Les lymphomes non hodgkiniens

Les ganglions et tous les organes contenant du tissu lymphoïde (rate, thymus, amygdale, tube digestif, poumon, moelle osseuse) sont susceptibles de donner naissance à une prolifération lymphoïde tumorale maligne, ayant différents

degrés de maturation.  La maladie peut atteindre un ganglion isolé, un groupe ganglionnaire ou un organe isolé.

Des organes non lymphoïdes peuvent également être le siège de lymphome (peau, cerveau...).

La maladie peut apparaître comme une atteinte diffuse avec localisations viscérales et ganglionnaires multiples.

Il peut y avoir passage dans le sang de cellules tumorales.

Macroscopie

Quel que soit le type histologique, l'aspect macroscopique est assez univoque.  L'examen d'un ganglion nécessite une biopsie-exérèse. Avant la fixation, il est nécessaire de réaliser des empreintes par apposition de la tranche de section,

pour permettre une étude cytologique. Le ganglion est en général volumineux, blanchâtre, homogène en coupe.

La localisation splénique primitive est rare. Elle réalise une splénomégalie parfois volumineuse, irrégulière et bosselée. A la coupe, la tumeur est soit massive et homogène refoulant le tissu splénique normal, soit multinodulaire avec confluence de nodules de tailles variées.

Dans le tube digestif, il existe un épaississement blanchâtre de la paroi et des plis muqueux. Il peut s'agir d'une atteinte très localisée ou au contraire très étendue. En surface, on peut voir une ulcération. Plusieurs localisations tumorales peuvent exister d'emblée.  La localisation hépatique est fréquente, le plus souvent secondaire. Le foie peut être extérieurement normal, ou augmenté de volume. En coupe, le parenchyme peut être normal ou parsemé de plusieurs nodules blanchâtres ou de masses volumineuses.

Histopathologie

La classification histologique des lymphomes non hodgkiniens repose sur des critères cytologiques, des critères architecturaux et sur le phénotype B ou T. Elle permet de distinguer des formes de faible degré histologique de malignité et des formes de haut degré histologique de malignité.

- Caractères généraux: dans un ganglion l'architecture normale a disparu, il ne persiste habituellement pas de structure folliculaire, pas de centre germinatif.

La capsule est souvent dépassée par l'infiltration cellulaire lymphoïde qui atteint le tissu conjonctivo-adipeux périganglionnaire.

- Formes architecturales

- forme diffuse, en nappe homogène monomorphe de cellules lymphoïdes (lymphocytes, plasmocytes, immunoblastes, lymphoblastes)

- forme nodulaire ou folliculaire, faite d'amas, de nodules, de cellules lymphoïdes (centroblastes et centrocytes). Ces formes folliculaires ont un pronostic habituellement meilleur que les formes diffuses.

- Aspects cytologiques

La prolifération tumorale peut être constituée de

-          lymphocytes,

-          plasmocytes }} lymphomes de

- petites cellules lymphoïdes clivées (centrocytes) } "bas grade"

- petites ou grandes cellules lymphoïdes non clivées }(centroblastes) } lymphomes de

- immunoblastes } "haut grade"

- lymphoblastes } ce qui individualise autant de types de lymphomes dont le pronostic s'aggrave, du type lymphocytaire au type lymphoblastique.

Exemple: Le lymphome de l'intestin grêle. La paroi intestinale est reconnaissable par la présence des différentes tuniques: muqueuse, musculaire muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse, séreuse. Toutefois, ces structures sont en grande partie infiltrées et détruites par une prolifération cellulaire dense constituée de nappes de cellules non jointives. Ces cellules tumorales sont arrondies, avec un cytoplasme à peine visible, et un gros noyau arrondi, clair

comportant souvent deux ou trois petits nucléoles. L'immunohistochimie permet de préciser le phénotype B ou T.

- Etude phénotypique et génotypique

Comme les cellules lymphoïdes normales, les cellules tumorales des lymphomes possèdent des molécules de différenciation, essentiellement membranaires. Ces molécules sont antigéniques et peuvent être reconnues par des anticorps monoclonaux. Il est possible de déterminer le phénotype d'un lymphome avec ces anticorps monoclonaux grâce à une étude immunohistochimique. Le plus souvent cette étude est réalisée en utilisant des techniques immunoenzymatiques indirectes (exemple: peroxydase anti-peroxydase) sur coupes à congélation ou sur coupes en paraffine.

Dans la majorité des cas, il est ainsi possible de différencier :

- des lymphomes de phénotype B dont le caractère monotypique peut être affirmé en démontrant que les cellules tumorales ne synthétisent qu'une seule chaîne légère d'immunoglobuline kappa ou lambda.

- des lymphomes de phénotype T.

Les études génotypiques concernent les gènes codant pour les récepteurs de l'antigène des cellules B (immunoglobulines) et des cellules T (TCR:T cell receptor). Elles permettent la confirmation génotypique de la nature B ou T, et du caractère monoclonal des cellules B ou T. Il existe une étroite corrélation entre phénotype et génotype. L'étude génotypique est ainsi réservée aux lymphomes dont le phénotype ne peut être précisé.

12-2-2- Maladie de Hodgkin

C'est une affection tumorale du tissu lymphoïde, présentant deux pics d'âge (vers 20-30 ans et vers 50 ans).

Le diagnostic peut se poser devant une adénopathie isolée, volontiers unilatérale et cervicale. Les signes d'orientation diagnostique sont déjà des signes d'activité évolutive; fièvre, prurit, cutiréaction négative, hyperleucocytose, augmentation de la vitesse de sédimentation, augmentation des alpha 2 globulines.

Anatomopathologie

Exemple: Localisation ganglionnaire d'une maladie de Hodgkin. L'architecture ganglionnaire est en grande partie détruite par de larges bandes de sclérose délimitant des nodules. Au sein de ces nodules, la population

cellulaire est très polymorphe, associant :

- des cellules de Sternberg: ce sont des cellules monstrueuses, à gros noyau central ou excentré, anfractueux, polylobé, dont la chromatine est abondante et irrégulièrement disposée, avec plusieurs nucléoles volumineux en "oeil de

hibou". Leur présence est nécessaire au diagnostic.

-          des cellules de Hodgkin qui présentent des anomalies plus ou moins accentuées

- des cellules réactionnelles abondantes: lymphocytes, plasmocytes, polynucléaires éosinophiles, macrophages

Selon l'aspect histologique de l'atteinte ganglionnaire, une classification en quatre types a été proposée (classification de Lukes-Rye). Les deux types principaux sont:

. le type scléronodulaire (type 2) est caractérisé par une abondante sclérose qui délimite des nodules dans le ganglion, la population cellulaire varie selon les cas.

. le type cellulaire mixte (type 3), qui comprend une population cellulaire anormale abondante, avec de nombreuses cellules de Sternberg, et un granulome polymorphe.

Atteintes extra-ganglionnaires

- atteinte splénique: fréquente. Macroscopiquement, la rate est augmentée ou non de volume et comprend en coupe des nodules disséminés blanchâtres, de tailles très variées.

- atteinte médullaire: recherchée systématiquement par biopsie médullaire, elle se présente histologiquement comme une fibrose destructrice avec un infiltrat polymorphe contenant des cellules de Sternberg.

- atteinte hépatique: la ponction biopsie hépatique peut montrer des lésions hodgkiniennes typiques de localisation portale. Il peut exister, après une longue évolution de la maladie, des nodules blanchâtres ou nécrosés, disséminés,

d'aspect tumoral.

- atteinte pulmonaire: le plus souvent médiastinale et ganglionnaire, la maladie peut être également pulmonaire; dans ce cas, il s'agit soit de masses véritablement tumorales et destructrices, soit d'une infiltration tumorale systématisée, le long des axes bronchovasculaires, sous la plèvre et le long des septums.

Le bilan d'extension de la maladie de Hodgkin aboutit à une classification en 4 stades:

- stade I: forme locale: atteinte d'un seul groupe ganglionnaire ou de deux groupes contigus.

- stade II: forme régionale: atteinte de plusieurs chaînes ganglionnaires, mais d'un seul côté du diaphragme.

- stade III: atteinte ganglionnaire des deux côtés du diaphragme.

- stade IV: forme disséminée avec atteinte viscérale.

Toutes ces formes se subdivisent de plus en:

- A : formes sans signes généraux

- B : formes avec signes généraux

12-3- Tumeurs mélaniques

Ce sont des tumeurs développées à partir des cellules élaborant le pigment mélanique; elles siègent essentiellement au niveau de la peau où elles sont favorisées par l'exposition solaire excessive, exceptionnellement dans l'oeil, le système nerveux ou les muqueuses aérodigestives. Sur coupes standard, le pigment mélanique apparaît comme des masses brunes ou noirâtres, selon sa quantité; il peut être caractérisé par la réaction de Fontana, à l'argent ; il peut être peu abondant ou absent (mélanome achromique).

Les lésions cutanées circonscrites pigmentées sont de 4 types:

- les augmentations localisées de la pigmentation physiologique sans prolifération cellulaire; la pigmentation peut être superficielle, épidermique, dans les éphélides (taches de rousseur et les lentigos), ou dermique, dans la tache mongolique.

- la pigmentation contingente de tumeurs cutanées épithéliales bénignes (verrue séborrhéique) ou malignes (épithélioma basocellulaire): ces lésions sont parfois difficiles à distinguer cliniquement des tumeurs mélaniques proprement dites.

- les tumeurs mélaniques bénignes (naevus).

- les tumeurs mélaniques malignes (mélanome).

12-3-1- Tumeurs mélaniques bénignes: naevi naevo-cellulaires

Macroscopie:

Ce sont des lésions arrondies ou ovalaires, généralement de petite taille, exceptionnellement très étendues, parfois accompagnées de pilosité anormale; elles sont:

- planes ou à peine saillantes: naevus plan

- en saillie: naevus tubéreux, à surface irrégulière verruqueuse

Histologie:

La tumeur est caractérisée par des groupements de petites cellules polygonales, les "thèques", faites de 5 à 20 cellules, disposées dans le derme ou à la partie profonde de l'épiderme.

La bénignité est affirmée sur la bonne individualisation des thèques, l'absence d'atypie et l'absence d'infiltrat inflammatoire.

12-3-2- Tumeurs mélaniques malignes: mélanomes

Ces tumeurs peuvent se développer sur un naevus préexistant (1% environ); beaucoup plus souvent elles apparaissent en peau saine; elles sont rares chez l'enfant, plus fréquentes après 45 ans, elles sont fréquentes dans certaines

populations (Australiens blonds d'origine anglaise), rares chez d'autres (Japonais). Les formes les plus fréquentes évoluent en 2 stades:

- d'abord extension lente, superficielle purement épidermique, par étalement centrifuge

- puis pénétration dans le derme, sous forme d'un nodule qui va rapidement s'étendre en profondeur et donner des métastases.

Toutefois, dans environ 30% des cas, le mélanome est nodulaire d'emblée, sans qu'il soit passé par un stade superficiel individualisable.

12-3-2-1- Les formes superficielles se répartissent en 3 groupes.

- Mélanome d'extension superficielle proprement dit (S.S.M.: superficial spreading melanoma) (70%) Il se voit à tout âge et dans toutes les localisations; il réalise une tache de forme irrégulière, polychrome, légèrement palpable. Histologiquement, il existe des thèques et des cellules mélaniques disséminées dans toute la hauteur de

l'épiderme et parfois dans le derme, accompagnées d'une réaction inflammatoire souvent intense du derme.

- Mélanose de Dubreuilh (L.M.: lentigo melanoma) (5%) Elle touche des sujets plus âgés et se voit sur les parties découvertes (pommettes); la tache est de forme irrégulière, de coloration bistre inégale; elle est généralement plane, non palpable.  Histologiquement, l'atteinte, purement épidermique (au début), est surtout faite de cellules disséminées, avec peu de thèques. L'évolution est essentiellement locale. Les métastases à distance sont très rares et tardives.

- Mélanome acro-lentigineux (8% - mondiale mais le plus frequente en Afrique)  Il siège essentiellement sur les zones palmo-plantaires et sous les ongles chez les sujets à peau pigmentée. Il reste localisé à l'épiderme pendant une très courte période et envahit le derme rapidement. Les métastases sont fréquentes.

12-3-2-2- Mélanome nodulaire (15%)

Macroscopie:

Il constitue une lésion tumorale en saillie, monochrome, noire bleutée ou gris rose, parfois achromique, qui va s'accompagner d'un halo inflammatoire et s'ulcérer.

Histologie:

Il existe une prolifération en nappe, sans thèques, située dans le derme; le pronostic dépend de l'extension en profondeur, il est pratiquement toujours fatal si l'envahissement va jusqu'à l'hypoderme.  En pratique, on mesure l'épaisseur de la tumeur en millimètres. Une épaisseur supérieure ou égale à 0,75 mm est un élément de mauvais pronostic et s'accompagne de métastases ganglionnaires, viscérales, hépatiques, pulmonaires et cérébrales et d'un risque de mortalité accru (25% des cas).

L'évolution est rapide avec des métastases multiples, ganglionnaires, hépatiques, pulmonaires et nerveuses.

La gravité de ces tumeurs, lorsqu'elles sont arrivées au stade nodulaire, commande l'ablation de toute lésion pigmentée suspecte: lésion extensive, de forme encochée, de coloration inégale, naevus qui se modifie.

Mélanome cutané nodulaire. Ce prélèvement cutané est reconnu par un épiderme reposant sur le derme qui contient des annexes pilosébacées. Le derme et l'hypoderme sont envahis par une grande lésion nodulaire. En superficie, cette lésion contient des théques de cellules tumorales enroulées les unes sur les autres. Sur certaines lames, quelques thèques sont visibles à la jonction dermoépidermique. En profondeur, ces cellules tumorales ont un aspect plus fusiforme. Les cellules tumorales sont de grande taille avec un noyau fortement nucléolé. Elles contiennent parfois du pigment noir (mélanine).

12-4- Tumeurs des tissus mous

12-4-1- Tumeurs fibroblastiques

Les tumeurs ont en commun une prolifération de fibroblastes (vimentine positifs) qui peuvent prendre une différenciation soit fibrohistiocytaire (CD68 ou KP1 positive), soit myofibroblastique (actine positive).

12-4-1-1-Tumeurs fibroblastiques pures

- Les fibromes sont des proliférations bénignes fibroblastiques pures. Les exemples sont essentiellement dermatologiques. Exemple: le fibrome mou ou molluscum pendulum: petite tumeur cutanée très fréquente, de consistance molle et allongée, parfois pédiculée, souvent située sur le cou, le thorax ou les aisselles (syn. dermatofibrome)

- Les fibromatoses sont des maladies fibroblastiques multifocales évolutives. Par exemple, la maladie de Dupuytren est une fibromatose nodulaire rétractile de l'aponévrose palmaire. Elle est souvent bilatérale. L'atteinte peut être

plantaire ou même il peut y avoir une atteinte génitale des corps caverneux.

- Le fibrome envahissant ou tumeur desmoïde (desmos = tendon) correspond à une tumeur fibroblastique qui produit en abondance du tissu collagène hyalinisé de type tendon. Elle est souvent mal limitée et envahit les tissus avoisinants. Son exérèse doit donc être large afin d'éviter les récidives locales. Elle peut se développer dans les grands droits de l'abdomen après une opération ou atteindre les racines des membres chez l'enfant. Les formes abdominales surviennent en post opératoire chez les patients ayant un syndrome de Gardner (polypose colique familiale avec ostéome sinusal).

- Le fibrosarcome est une prolifération conjonctive maligne à différenciation purement fibroblastique qui se développe dans les membres ou le tronc. L'évolution se fait vers la récidive locale et les métastases à distance.

12-4-1-2- Tumeurs fibrohistiocytaires

- L'histiocytome fibreux est une tumeur bénigne sous-cutanée (dermohypodermique) fréquente chez l'adulte alors que le xanthogranulome juvénile survient chez l'enfant.

- Les HistiocytoFibromes Malins (MFH) regroupent tout un spectre de tumeurs conjonctives de l'adulte de morphologie variable qui ont en commun une prolifération de fibrohistiocytes tumoraux malins.

12-4-2- Tumeurs musculaires

Celles-ci peuvent être divisées selon leur différenciation en tumeurs musculaires lisses (léiomyo-) et striées (rhabdomyo-).

12-4-2-1- Tumeurs musculaires lisses

- Les léiomyomes sont des tumeurs musculaires lisses bénignes bien différenciées (actine muscle lisse positive).

- Les léiomyosarcomes sont des tumeurs musculaires lisses malignes.  Elles surviennent électivement chez l'adulte tant au niveau de la peau que des viscères creux (utérus, tube digestif).

12-4-2-2- Tumeurs musculaires striées

- Les rhabdomyomes sont des tumeurs bénignes.  Par exemple, les rhabdomyomes cardiaques sont fréquents au cours de la sclérose tubéreuse de Bourneville.

- Les rhabdomyosarcomes sont des tumeurs plus fréquentes chez l'enfant. Ils se développent électivement au niveau des cavités céphaliques (orbite, nez, sinus, oreille) ou de la sphère urogénitale (vessie, prostate, vagin, cordon spermatique). Plus rarement, ils sont musculaires au niveau des membres. Les cellules tumorales sont plus ou moins bien différenciées. Elles peuvent être rubannées avec une double striation cytoplasmique ou être caractérisées par

l'immunocytochimie (desmine). Un cas à part est le rhabdomyosarcome alvéolaire.

12-4-3- Tumeurs vasculaires

12-4-3-1- Hémangiomes

Il s'agit de tumeurs vasculaires dont les composants sont des constituants de la circulation sanguine distale.

- Les hémangiomes capillaires (sont également considérés comme des dysplasies tissulaires lors du développement) (cf ch. 7-3-2-1). Ils sont composés de la juxtaposition de nombreux capillaires ayant ou non une lumière centrale où se

trouvent des hématies. Ils siègent principalement sur la peau et les muqueuses.

On distingue:

. les hémangiomes plans ("taches de vin")

. les hémangiomes nodulaires (tumoraux) dermohypodermiques

. les hémangiomes caverneux qui forment de larges cavités kystiques juxtaposées remplies de sang.

- Les angiomatoses

La présence d'hémangiomes multiples caractérise divers syndromes, parmi lesquels il faut citer:

. l'angiomatose héréditaire hémorragique ou maladie de Rendu Osler qui est systémique (hémangiomes multiples cutanéo-muqueux localisés sur la peau, les muqueuses buccale, nasale..., les viscères) ;

. l'angiomatose encéphalotrigéminée de Sturge-Weber (hémangiome plan de la face associé à un hémangiome pie-mérien voire à un hémangiome choroïdien) (métamérique);

. la maladie de Von Hippel-Lindau qui associe une angiomatose rétinienne, un hémangioblastome du cervelet et des atteintes viscérales multiples (phéochromocytome, cancer du rein). Le gène a été localisé sur le chromosome 3.

Ces deux dernières maladies entrent, avec la neurofibromatose de Von Recklinghausen et la sclérose tubéreuse de Bourneville, dans le cadre des phacomatoses, entités souvent hérédo-familiales, caractérisées par la présence

d'anomalies congénitales du développement d'un ou de plusieurs feuillets embryonnaires. Ces anomalies sont plus ou moins diffuses, intéressant principalement, mais non exclusivement, les formations d'origine ectodermique

(peau, système nerveux, rétine), ainsi que les éléments vasculaires de ces formations. Les lésions des phacomatoses possèdent un potentiel prolifératif plus ou moins accusé.

- Les angiosarcomes sont des tumeurs malignes peu différenciées qui prédominent sur la peau et dans les tissus mous. On en rapproche:

. les hémangio-endothéliomes malins qui se manifestent essentiellement par une différenciation endothéliale. Ils peuvent apparaître aussi bien dans les tissus mous que dans les os voire dans les viscères (foie).

. la maladie de Kaposi qui réalise une prolifération de cellules fusiformes, creusées de fentes vasculaires, séparées par du tissu collagène, parsemé de nombreux macrophages surchargés en hémosidérine. Cette tumeur est habituellement

unique et localisée dans le derme. Une forme d'évolution rapide avec localisations multiples (cutanées mais aussi viscérales) est décrite chez les sujets atteints de SIDA. Une origine infectieuse par VIH sont infecte avec le virus herpes HHV8 est maintainent confirmée. En Afrique il y a aussi une forme « endémique » uniquement chez les hommes avec les lésions des mains et pieds avec lymphoedeme et d’évolution lente.

12-4-3-2- Lymphangiomes

Il s'agit toujours de tumeurs bénignes de l'enfant constituées de vaisseaux lymphatiques qui forment des cavités de taille très variée, remplies de lymphe auxquelles s'associent souvent des ébauches imparfaites de ganglion lymphatique

et des troncs veineux anormaux. Leur siège d'élection est cervico-médiastinal unilatéral. Plus rarement, ils seront du plancher buccal ou du mésentère. Un grenouillette ou ranula est sous la langue. Les lymphangiomatoses sont des entités soit métamériques, soit systémiques plus rares qui grèvent le pronostic vital de par leur diffusion.

12-4-4- Tumeurs synoviales

Les synovialosarcomes sont des tumeurs malignes de l'adulte extraarticulaires, développées aux dépens des bourses séreuses ou des aponévroses. Les sièges d'élection sont les extrémités autour du genou et parapharyngées.

Microscopiquement, la tumeur peut être monophasique à cellules fusiformes ou biphasique avec constitution de fentes épithéliales tumorales au sein d'une tumeur à cellules fusiformes. Les marqueurs immunocytochimiques sont la

kératine, l'antigène de membrane épithéliale (EMA) et la vimentine.

12-4-5- Tumeurs mésothéliales

- Les fibromes mésothéliaux du feuillet viscéral de la plèvre pulmonaire sont bénins.

- Les autres mésothéliomes sont malins et sont liés à une exposition à l'amiante (asbeste) dans les 20 ans précédents. Ils donnent au début une prolifération mésothéliale papillaire pariétale puis ultérieurement une atteinte massive de tous les feuillets de la plèvre avec formation de masses multiples.

Microscopiquement, il existe une prolifération biphasique à cellules fusiformes et en fentes épithéliales. Les cas monophasiques à cellules fusiformes sont de diagnostic plus difficile. Les marqueurs immunochimiques sont à nouveau

kératine, EMA et vimentine.

12-4-6- Tumeurs nerveuses périphériques

- Les schwannomes sont des proliférations tumorales bénignes de cellules de la gaine des nerfs.

- Les neurofibromes sont des proliférations de cellules conjonctives de type fibroblastique qui dissocient une structure nerveuse. Ils peuvent être sporadiques isolés ou multiples compliquant une maladie de Recklinghausen.

 

 

TUMEURS DES TISSUS MOUS

     

TISSU

T. BENIGNES

T. RECIDIVANTES OU MULTIFOCALES

T. MALIGNES

      Fibreux

Fibrome

Fibromatose   Fasciite nodulaire   Tumeur desmoïde

Fibrosarcome

      Fibrohistiocytaire

Histiocytome fibreux

Histiocytome fibreux   Xanthogranulome juvénile Tumeur glomique

Histiocytome fibreux malin

      Adipeux

Lipome

Lipomatose

Liposarcome

      Muscle lisse

Léiomyome

Léiomyomatose invasive

Léiomyosarcome

      Muscle strié

Rhabdomyome

Myofibroblastome

Rhabdomyosarcome

      Vaisseaux

Hémangiome

Lymphangiome

Angiomatose      Lymphangiomatose Angiofibrome nasopharyngien

      angiomatoïde

Angiosarcome

      Tissu synovial

 

Tenosynovite à cellules géantes

Synovialosarcome

      Mésothélium

Mésothéliome fibreux

Tumeur adénomatoïde (de la vaginale)

 

Mésothéliome malin

Nerfs périphériques

Schwannome (neurinome) Ganglioneurome

Neurofibromatose            Neurofibrome

Schwannome malin     

Tumeur maligne des gaines nerveuses

Neuroectodermique

Paragangliome

Tumeur à cellules granuleuses

Neuroblastome

 

Phéochromocytome

 

Phéochromocytome malin

 

- Les tumeurs malignes sont les schwannomes malins et les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques.

- Toutes les tumeurs nerveuses périphériques peuvent être rencontrées au cours de la maladie de Recklinghausen (neurofibromatose).

12-4-7- Tumeurs neuroectodermiques

- Les ganglioneuromes sont des tumeurs bénignes de l'enfant associant une prolifération schwannienne et une prolifération de cellules ganglionnaires matures.

- Les neuroblastomes sont une prolifération maligne de neuroblastes chez l'enfant. Ils surviennent électivement sur le trajet du système nerveux sympathique et secrètent des catécholamines. Le stroma schwannien est plus ou moins développé. Il s'agit du cancer le plus fréquent chez l'enfant. Curieusement son pronostic est bon avant 1 an et mauvais ultérieurement.

- Les paragangliomes et les phéochromocytomes sécrètent également des catécholamines.

12-5- Tumeurs du squelette

12-5-1- Les tumeurs bénignes

Elles sont les exostoses ostéocartilagineuses, les chondromes, les ostéomes ostéoïdes et les ostéoblastomes. La maladie des exostoses multiples et les chondromatoses multiples ont un risque de dégénérescence maligne qui justifie

leur surveillance et leur éventuelle exérèse pour analyse.

12-5-2- Les tumeurs malignes sont multiples.

12-5-2-1- Les ostéosarcomes

Ce sont des tumeurs malignes fréquentes de l'adolescence lors de la croissance des membres. Les garçons sont touchés électivement, notamment au niveau des membres inférieurs près du genou (extrémité inférieure du fémur et supérieure du tibia). Il existe une destruction osseuse et une infiltration des parties molles. La biopsie diagnostique permet une chimiothérapie puis une exérèse secondaire de la tumeur qui enlèvera le trajet de biopsie au cas où il aurait

été ensemencé.  L’ostéosarcome est un ostéosarcome ostéogénique car il y a une prolifération tumorale sarcomateuse à cellules indépendantes monstrueuses qui élaborent de la substance ostéoïde au sein de laquelle elles s'isolent. L'os adjacent est le siège d'une lyse de résorption et les cellules tumorales envahissent la moelle osseuse. (Les ostéosarcomes donnent électivement des métastases pulmonaires et osseuses).

12-5-2-2- Les chondrosarcomes

Ce sont des tumeurs rares d'évolution lente qui atteignent les os plats des ceintures.

12-5-2-3- Le sarcome d'Ewing

C'est une prolifération tumorale périostée qui touche les petits os, les os plats et les vertèbres. La prolifération tumorale est souvent peu différenciée à petites cellules basophiles. Les cellules contiennent du glycogène PAS + et /ou

l'antigène de groupe sanguin Mic-2. Il existe de façon quasi constante une translocation 11;22. La mise en évidence par biologie moléculaire du gène de fusion est une aide au diagnostic.

12-5-2-4- Les chordomes

Ce sont des tumeurs rares produisant des cellules physaliphores qui ressemblent à la notochorde. Ils surviennent électivement aux extrémités du rachis: coccyx et sphénoïde.

12-6- Tumeurs cérébrales primitives

Elles sont nombreuses et correspondent souvent à un domaine d'hyperspécialisation. Seuls quelques exemples seront envisagés:

- les tumeurs des plexus choroïdes sont :

. soit bénignes : papillomes

. soit malignes : carcinomes

- les tumeurs gliales comportent :

. les astrocytomes qui sont le plus souvent bénins

. les glioblastomes qui sont très malins

- les tumeurs neuronales de la couche des grains du cervelet sont les médulloblastomes

- les tumeurs bénignes des méninges sont les méningiomes qui forment des enroulements et des psammomes (calcifications stratifiées). Elles sont le slège d'une monosomie 22.

- les autres tumeurs sont plus rares: épendymome, oligodendrogliome.

12-7- Autres tumeurs

12-7-1- Tumeurs germinales

L'usage est de regrouper sous ce terme toutes les tumeurs qui dériveraient d'une cellule germinale totipotente capable de donner naissance soit à d'autres cellules germinales, soit à des cellules somatiques, les unes reproduisent des

annexes embryonnaires (sac vitellin, villosités choriales), les autres donnant les trois feuillets embryonnaires et leurs dérivés.

12-7-1-1- Séminome

Il s'agit d'une tumeur maligne testiculaire de l'adulte jeune qui réalise une prolifération en nappes de cellules tumorales germinales accompagnées d'un stroma lymphoïde. L'échantillonnage doit toujours être minutieux afin de ne pas

manquer une autre composante tumorale associée. Le dysgerminome est l'équivalent ovarien qui est très rare.

12-7-1-2- Tumeur du sac vitellin

La prolifération tumorale à cellules claires est agencée en réseau et peut former des structures végétantes endoluminales (corps de Schiller Duval). Il existe des globules hyalins cytoplasmiques. L'immunochimie révèle la sécrétion

d'alphafoetoprotéine. Cette tumeur maligne peut être pure ou associée à un séminome ou à un tératome.

12-7-1-3- Choriocarcinome

La prolifération tumorale maligne comporte deux populations cellulaires; l'une à cellules géantes mimant le syncytiotrophoblaste et l'autre à cellules claires adhérant les unes aux autres mimant le cytotrophoblaste. Cette tumeur tend à envahir les vaisseaux et est très hémorragique ce qui est une aide à son repérage macroscopique dans une tumeur composite. Elle peut survenir comme complication d'un avortement molaire ou être primitive pure ou associée par

exemple à un séminome. Le marqueur immunochimique est la bêta HCG (teste de grossesse positive).

12-7-1-4- Carcinome embryonnaire

Cette tumeur maligne testiculaire est rare et reproduit des boutons embryonnaires d'aspec tumoral.

12-7-1-5- Tératomes

La majorité de ces tumeurs siège soit dans les gonades soit sur la ligne médiane (sacrococcygien, rétropéritonéal, médiastinal, épiphysaire).  Les tératomes sacrococcygiens sont toujours bénins avant 2 ans et à potentiel

malin au-delà. Ils comportent des tissus cérébraux (glie, plexus choroïde, rétine), des tissus ectodermiques: peau, associés à des éléments mésodermiques: muscle, tissu conjonctif et endodermiques: tube digestif et bronches, organisés

dans le désordre.

Dans les formes malignes, il apparaît une tumeur du sac vitellin.  Les tératomes testiculaires du petit garçon sont généralement matures et bénins alors que ceux de l'adulte jeune ont souvent une composante maligne. Les tératomes de l'ovaire de la petite fille sont souvent malins quand ils ont une composante neurogliale immature alors que ceux de la femme adulte sont bénins. On rattache aux tératomes des formes simplifiées toujours bénignes, kystes dermoïdes de l'ovaire comportant de l'épiderme, des poils et des dents. La génétique a montré la présence d'un isochromosome 12p dans la majorité des tératomes de l'adulte. Cette anomalie n'est pas retrouvée dans les tératomes congénitaux (présents à la naissance).

12-7-2- Tumeurs particulières à l'enfant

Ce sont des tumeurs constituées de cellules immatures semblables à celles dérivées de l'ébauche embryonnaire (blastème) d'un organe ou d'un tissu. Elles apparaissent le plus souvent dans l'enfance.

12-7-2-1- Le rétinoblastome

Cette tumeur peut être sporadique ou héréditaire. Dans ce dernier cas, le gène Rb a été cloné (chromosome 13) et l'atteinte est souvent bilatérale. Il s'agit d'une tumeur à petites cellules basophiles de type neuroectodermique qui se

développe au niveau de la rétine. Le traitement est l'énucléation associée à la chimiothérapie ou la radiothérapie selon le bilan d'extension. Les ostéosarcomes post-thérapeutiques sont fréquents dans la zone irradiée.

12-7-2-2- Tumeurs rénales

- Le néphrome mésoblastique est une tumeur rénale congénitale bénigne ressemblant à une fibromatose localisée.

- Le néphroblastome est une tumeur rénale du sujet jeune.

La forme triphasique orthotypique qui associe blastème, différenciation tubulaire et glomérulaire est curable à 90%. Il peut exister des différenciations hétérotypiques: muscle strié, muscle lisse, kyste épidermique qui n'ont pas de conséquence pronostique. Seule l'anaplasie est un élément péjoratif.

Les formes à cellules claires ou rhabdoïdes par contre ont un pronostic épouvantable.

12-7-2-3- Tumeurs neuroectodermiques

Ganglioneurome et neuroblastome (cf 12-4-7)